Алексей Каменский
Костный мозг и Нобель
Как Жан Доссе открыл тканевую совместимость человека и потратил на доноров Нобелевскую премию
104 года назад, 19 октября 1916 года, родился французский исследователь, которому современные гематологи обязаны буквально всем. Жан Доссе первым описал, как устроена тканевая совместимость людей. Первым понял, какую роль она может играть в трансплантологии и генетике. А также, помимо прочего, создал центр изучения человеческого генома и один из первых в Европе регистров доноров костного мозга.
Вторую мировую молодой врач Жан Доссе, только что окончивший интернатуру в Париже, провел в Марокко и Тунисе. Отправился он в Африку в основном из идейных соображений – чтобы не сотрудничать с немцами в оккупированном Париже. Но так вышло, что служба в Свободных французских силах определила и его профессиональный путь.
На войне как на войне: Доссе, мечтавшему о карьере ревматолога, пришлось спасать тяжелораненых и заниматься переливанием крови. Эта сфера была уже неплохо развита. Группы крови, резус-фактор, опасность образования сгустков слипшихся эритроцитов, если требования совместимости донора и реципиента не соблюдены, – все это Доссе прекрасно знал. Но патологически не умел делать дело механически. Он постоянно думал, искал, анализировал: в стройной, на первый взгляд, «кровосмесительной» теории была недосказанность, которая его мучила. Вернувшись в Париж в 1944-м, он распрощался с ревматологией и устроился работать в региональный центр переливания крови Больницы Святого Антуана.
Память крови
А мучило Доссе вот что.
Он заметил, что слипаются между собой, делая кровь негодной к употреблению, не только эритроциты, но и лейкоциты, белые кровяные тельца. Причем закономерности этого процесса были очень странные.
Слипание зависело не от привычных групп крови, а, так сказать, от исторического фактора. Чем больше человеку переливали чужую кровь, тем выше была вероятность, что лейкоциты слипнутся в комок. Как будто кровь, смешно сказать, запоминала, что с ней происходит. Доссе экспериментировал и обнаруживал все новые несуразности. Например, после одних переливаний «память» крови сохранялась, а после других нет, и от группы крови это почему-то не зависело.
Доссе всегда действовал во многих направлениях. Он сотрудничал и делился мыслями с разными исследователями, работал в Бостонской детской больнице, Больнице Бруссе в Париже, от крови перешел к кусочкам кожи, которые пересаживал добровольцам, готовым немного пострадать ради науки.
Что-то начинало проясняться. Очевидно, склеивание лейкоцитов – это попытка организма их уничтожить, рассуждал Доссе. Наверно, образуются некие антитела, которые умеют это делать. Причем с каждым следующим разом они работают все быстрее. Но только как же организм человека отличает свои собственные клетки от клеток другого человека? Свои лейкоциты от чужих?
Оказалось, на поверхности лейкоцитов есть маленькие белковые сигнальные метки, которые у каждого организма свои, особые. Если метки на лейкоците чужие, вырабатываются антитела для борьбы с этим лейкоцитом.
Сами метки чуть позже были названы антигенами. По своему происхождению это название не связано с генетикой. Оно образовано из слов «antibody generator». Антигены – это просто то, что вызывает образование антител. Так сказать, генераторы антител.
Антигены на поверхности человеческих лейкоцитов получили название «человеческий лейкоцитарный антиген», Human Leucocyte Antigen, HLA. В дальнейшем выяснилось, что они есть почти на любой клетке, не только на лейкоцитах. Но название HLA сохранилось.
Почему все-таки чужая кровь иногда увеличивает вероятность слипания лейкоцитов, а иногда нет? Наверно, антигены разных людей бывают схожи, продолжал рассуждать Доссе.
Люди как мыши
Заслуга Жана Доссе – одна из огромного количества заслуг – в том, что он первый описал один конкретный человеческий антиген – HLA-A2. Белки в нашем теле и гены, которые их кодируют, часто называются одинаково. HLA – это и набор антигенов на поверхности клеток, и кодирующие их гены в геноме – те самые гены тканевой совместимости.
HLA-A – один из них. В 1958 году Доссе описал его вариант, который сейчас называют HLA-A2. У европейцев он самый распространенный, его обладатели – 30–40% населения.
На самом деле нечто подобное – законы тканевой совместимости и отвечающие за это антитела и антигены – за несколько лет до того уже обнаружил у мышей и довольно подробно описал американский исследователь Джордж Снелл. Конечно, Доссе делал свои открытия не на пустом месте, в этой сфере работало множество исследователей. Поэтому в 1980 году Нобелевский комитет поделил премию по физиологии или медицине за открытие HLA на троих – «мышиному генетику» Джорджу Снеллу, Жану Доссе и исследователю Баруху Бенасеррафу, который тоже изучал человеческие антигены. Однако прозвище «отец гистосовместимости» досталось именно Доссе. Почему?
На переливании крови, давшем в свое время толчок размышлениям и экспериментам Доссе, открытие HLA как раз не особо сказалось – хотя бы потому, что аферез, способ разделения крови на составные части с тем, чтобы их, а не цельную кровь использовать для переливания, изобрели лишь в 1970-х годах.
Но Доссе умел «расширять сознание» и делать удивительные выводы из того, что ему открывалось. Задолго до секвенирования человеческого генома он понял, что сходства-различия HLA и других генов у разных людей помогут определить их происхождение, пути миграции их предков. Он предсказывал развитие персонализированной медицины, перестраивал структуру медицинской помощи во Франции, пытаясь соединить науку с практикой.
На свою Нобелевскую премию и другие средства, которые удалось собрать, неугомонный француз в 1984 году организовал некоммерческий Центр изучения полиморфизма человека (Centre D’Etude du Polymorphisme Humain, CEPH), который позже стал называться Фондом Жана Доссе.
А двумя годами позже, поскольку деньги еще не кончились, Доссе с коллегами организовал французский регистр доноров костного мозга France Greffe de Moelle – первый во Франции и один из первых в мире. Жану Доссе было тогда 70, наукой он продолжал заниматься, судя по публикациям, по крайней мере до 90 лет, а президентом регистра оставался до самой смерти в 2009 году.
Во французском регистре сейчас 311 тысяч доноров. Это не много. Примерно на сотню тысяч меньше, чем в Италии и Испании. В несколько раз меньше, чем в Польше и Великобритании. А от Германии Франция отстает более чем в 20 раз. Сначала французский регистр существовал в форме некоммерческого общества, но в 2006 году был включен в состав Агентства биомедицины (L’Agence de la biomédecine). Историю медицины делают личности, а не государственные агентства. Под управлением агентства с 2006 по 2020 год французский регистр увеличился в 2,4 раза. А испанский Регистр Хосе Каррераса – некоммерческая организация, созданная знаменитым тенором, – за то же время вырос более чем вшестеро.
