Как развитие рака связано с размером тела, продолжительностью жизни и размножением? Кто больше рискует заболеть раком — слон или мышь, а какие шансы у человека по сравнению с ними? Об этом читайте в отрывке из книги американского эволюционного биолога Афины Актипис «Клетка-предатель. Откуда взялся рак и почему его так трудно вылечить», который Кровь5 публикует с разрешения издательства «Бомбора».

Без пролиферации клеток невозможно само существование многоклеточного организма, однако она также усиливает нашу восприимчивость к раку, поскольку при любом своем делении клетка может мутировать. Чем крупнее организм, тем больше раз клеткам необходимо поделиться, чтобы он достиг такого размера, и тем чаще им приходится делиться, чтобы такой размер поддерживать. Кроме того, чем крупнее организм, тем больше в нем в любой момент времени содержится клеток с мутациями.

Если рассмотреть статистику распространенности в рамках одного вида, можно обнаружить, что у более крупных особей риск развития рака обычно выше. Так, у более крупных пород собак (тяжелее 20 килограммов) риск развития рака выше, чем у собак поменьше, равно как и высокие люди подвержены большему риску развития рака, чем низкие, — с каждыми дополнительными 10 сантиметрами роста риск развития рака увеличивается примерно на 10%. Если же рассматривать данные по всем видам, то такой закономерности уже не наблюдается — риск развития рака не увеличивается с увеличением размера.

Более того, они болеют им реже, чем многие другие организмы меньшего размера, включая людей. Мыши, напротив, болеют раком намного чаще нас с вами, несмотря на свой гораздо меньший размер. Аналогичный парадокс связан и с продолжительностью жизни: чем дольше живет та или иная особь, тем выше вероятность развития у нее рака, так как увеличивается общее количество клеточных делений, равно как и суммарное воздействие потенциальных мутагенов. Тем не менее, если рассматривать весь животный мир, прямой зависимости между средней продолжительностью жизни вида и его уровнем заболеваемости раком не наблюдается.

Отсутствие корреляции между риском развития рака и размером тела или продолжительностью жизни называют парадоксом Пето. Он впервые был замечен в 1970-х годах Ричардом Пето, специалистом по статистической эпидемиологии из Оксфорда. Он отметил, что клетки человека должны быть более устойчивы к раку, чем клетки мыши, — в противном случае у нас у всех бы в юном возрасте развивался рак. Исследования, проведенные мной и моими коллегами за последние несколько лет, подтвердили эту закономерность: у более крупных и долгоживущих видов животных риск развития рака не возрастает по сравнению с животными меньшего размера и с меньшей продолжительностью жизни.

Жизненные стратегии

Каждый из нас идет по натянутому канату, балансируя между клеточной свободой и клеточным контролем. Чрезмерная свобода увеличивает риск развития рака, в то время как контроль чреват задержкой развития и эволюционным провалом. В этом мы мало отличаемся ото всех остальных многоклеточных организмов. Каждому живому существу приходится находить этот баланс, чтобы его клетки могли выполнять все необходимые функции по поддержанию жизни и способности к репродукции, но чтобы при этом их поведение контролировалось достаточно строго для недопущения их перерождения в раковые.

Каждый организм достигает этого баланса по-своему. Одних, например мышей, всю их короткую жизнь клонит на этом канате влево. Они позволяют клеточному хаосу доминировать, пока не будут пойманы хищником. Другие организмы, например слонов, всю жизнь клонит вправо. Они усиленно подавляют рак, чтобы прожить долгую жизнь и оставить потомство в более позднем возрасте.

У каких животных самый необычный иммунитет

Слонам некуда торопиться: у них в природе практически нет естественных врагов, так что они могут сделать упор на подавление рака с целью прожить достаточно долго, чтобы такая стратегия окупилась. Возвращаясь к нашей аналогии, им приходится преодолеть гораздо более длинный канат, прежде чем они смогут размножиться.

Мало того что их клонит немного вправо, чтобы они с большей вероятностью могли достичь репродуктивного возраста, так им еще и приходится быть более ловкими в поддержании баланса в целом.

Некоторые из сил, которые склоняют живые организмы в сторону хаотичной клеточной свободы, исходят изнутри. Другие силы, склоняющие их в сторону повышенного риска рака, исходят извне — например, повреждение ДНК в результате воздействия солнечных лучей и химических мутагенов. Некоторые влияния могут быть связаны и с их жизненным опытом — хорошим примером являются полученные раны.

Поскольку популяции организмов эволюционируют на протяжении огромного количества поколений, другие силы влияют на баланс между клеточной свободой и контролем: высокий уровень смертности по внешним причинам (например, в результате нападения хищника или несчастного случая) и интенсивный половой отбор (когда репродуктивный успех во многом определяется способностью привлечь особь противоположного пола и конкурировать с особями своего пола). В результате такого эволюционного давления в выигрыше могут оказаться организмы, склоняющиеся влево, так как толку от подавления рака будет мало, если не удастся оставить потомство (либо придется пожертвовать слишком большим количеством возможностей для размножения ради низкого риска развития рака).

В эволюционной биологии такие сделки называют компромиссами жизненного цикла, поскольку они влияют на вклад, вносимый организмами для выполнения различных «задач» (таких как рост, размножение и выживание) на протяжении их жизни. В основе теории жизненного цикла лежит следующая идея: в распоряжении организмов имеются ограниченные ресурсы (такие как время и энергия), которые они могут распределять по разным задачам, каждая из которых может в конечном счете увеличить их репродуктивный успех. Чем больше времени тратится на что-то одно, тем меньше его остается для другого.

Зверская доброта: только ли человеку присущи альтруизм и эмпатия?

Эта концепция похожа на нашу аналогию с натянутым канатом, однако здесь приходится соблюдать баланс по большему количеству пар переменных: росту и репродуктивному успеху, репродуктивному успеху и выживанию, выживанию и росту и так далее. Причем каждую из этих задач организма можно разбить на подзадачи, многие из которых также находятся в противовесе друг с другом.

Чтобы было проще понять эту концепцию, давайте упростим ее и рассмотрим отдельно один ресурс: время, в частности время достижения репродуктивного возраста. У организмов, делающих упор на раннем развитии (чтобы быстро вырасти и оставить как можно больше потомства), короткий жизненный цикл. У организмов, которые делают упор на долгосрочном выживании, рост протекает более медленно, репродуктивный возраст наступает позже, и они оставляют меньше потомков. Это организмы с длинным жизненным циклом. (Сами по себе эти стратегии равнозначны. Выбор оптимальной зависит от конкретных условий обитания каждого организма — в частности, от того, с какими угрозами ему приходится иметь дело на протяжении жизни.)

При прочих равных условиях не следует ожидать, что организмы с длинным жизненным циклом, например слоны, будут подвержены раку в меньшей степени, чем организмы с коротким жизненным циклом, так как они делают упор на долгосрочном выживании, а не на быстром размножении. Одним из факторов долгосрочного выживания является уход за организмом. Для продления жизни многоклеточного организма с длинным жизненным циклом очень важно обеспечивать его защиту от рака за счет обнаружения мутаций и подавления недобросовестного клеточного поведения.

Селекция, применяемая в сельском хозяйстве, предоставляет уникальную возможность изучить эти компромиссы между чертами, способствующими приспособленности, и риском развития рака. С помощью селекции мы разводим животных с определенными качествами, такими как производство большого количества молока или откладывание как можно большего количества яиц. В случае кур, разводимых для производства яиц, с увеличением яйценоскости приходит и повышенный риск развития рака яичников — скорее всего, это связано с более активной клеточной пролиферацией в яичниках и соседних с ними тканях.

Быстрый сезонный рост оленьих рогов — еще один пример шаткого баланса между подавлением рака и клеточной свободой. Зимой олени сбрасывают рога, а в течение весны и лета они быстро отрастают — олени готовятся к сезону размножения, который приходится на осень. У самцов с большими рогами имеется репродуктивное преимущество перед другими самцами. Эта способность также делает оленей более восприимчивыми к странным опухолеподобным образованиям на рогах. Стремительный рост рогов требует одновременно и быстрой пролиферации клеток, и строгого ограничения роста. Многие признаки указывают на связь между способностью к быстрому отращиванию рогов и механизмами развития рака. Даже в нормальных рогах без опухолей экспрессия генов больше похожа на экспрессию клеток рака кости (остеосаркомы), чем здоровой костной ткани. Кроме того, в рогах наблюдается экспрессия генов активации опухоли, а генетический анализ показал, что гены, связанные с раком (протоонкогены), были подвержены положительному отбору у предков современных оленей.

Таким образом, рога представляют собой пример выбранной в результате полового отбора черты (так как самки отдают предпочтение оленям с более крупными рогами), которая увеличивает восприимчивость к раку.

Другим таким примером является размер тела. У многих видов животных самки отдают предпочтение более крупным самцам, например, у пресноводной рыбы под названием пецилия пятнистая (также известная как рыба-полумесяц, или Xiphophorus maculatus). Некоторые самцы этого вида значительно крупнее своих сородичей.

Крупным организмам требуется более интенсивная пролиферация клеток — сначала для достижения размера, а потом для его поддержания. Быстрая же пролиферация, в свою очередь, увеличивает риск развития рака. Но если сравнивать между собой разные виды, эта закономерность нарушается. У слонов и других организмов с длинным жизненным циклом есть свои эволюционные козыри в рукавах, позволяющие им быть одновременно большими и невосприимчивыми к раку.

Слоны могут похвастаться дополнительными копиями гена подавления опухоли TP53, что способствует низкому уровню заболеваемости раком (у нас таких копий всего две — по одной от отца и от матери).

Ген TP53 помогает контролировать пролиферацию клеток и активирует запрограммированную гибель клеток, повреждения которых уже не подлежат исправлению. Он выступает в роли детектора недобросовестности нашего генома, который отслеживает ненормальное поведение и должным образом на него реагирует.