Как генная инженерия меняет лечение рака? Какие риски и этические проблемы несет такая инновационная терапия? И почему Восток опережает Запад в ее применении? Об этом рассказывает книга шведской научной журналистки Торилл Корнфельт «Неестественный отбор. Генная инженерия и человек будущего», фрагмент из которой Кровь5 публикует с разрешения издательства «Альпина Паблишер».

Чэн Шуфан сидит на больничной койке, к ее груди прикреплена трубка капельницы. Темные с проседью волосы коротко острижены и немного взъерошены. Сейчас она на пенсии, а раньше работала в муниципалитете. Но болезнь отняла у нее все силы. Чэн Шуфан говорит медленно, и очевидно, что женщине трудно сидеть. Ей 53, последние восемь месяцев она борется со злокачественной опухолью. Все прежние виды терапии не дали результата, метастазы распространились в легкие и печень. До болезни она долго жила у сына в Канаде, но, узнав свой диагноз, вернулась в Китай, чтобы лечиться здесь, в Ханчджоу.

Яркий китайский город Ханчджоу активно развивается как центр науки и технологий. Здесь проживают более 8 млн человек, но город по инерции остается в тени Шанхая, знаменитого соседа, который расположен в часе езды на скоростном поезде. Ханчджоу привлекает к себе множество туристов, будучи известен изделиями из шелка, чаем, а также фантастической природой: большими озерами и лесистыми горами, подбирающимися к самому центру города. На городской окраине, на границе с дикой природой, расположен небольшой госпиталь. Озеро и лес имеют статус объектов всемирного наследия, поэтому расширять территорию лечебного учреждения или увеличивать число этажей нельзя.

Когда стало понятно, что лечение не помогает и надежды больше нет, Чэн Шуфан решила принять участие в небольшом клиническом испытании нового терапевтического метода, в основе которого лежит изменение собственных клеток больного с помощью технологии CRISPR. «Я надеюсь выздороветь, если Бог меня благословит», – говорит пациентка. Она немного знает английский, иногда с переводом помогают врачи.

Доктор Чжао Жупин рассказывает, что, когда Чэн Шуфан приехала в клинику, она чувствовала себя очень плохо. Опухоль сдавила грудную клетку, было трудно дышать. В животе скапливалась жидкость, и врачи ежедневно откачивали более литра. По словам медперсонала, женщина утратила всякую надежду и каждую ночь готовилась умереть. Таким же было состояние каждого участника клинических испытаний.

«У них не осталось выбора, опухоль не реагировала на лечение, у всех была последняя стадия заболевания. Такие пациенты чаще всего находятся в крайне тяжелом состоянии, и экспериментальная терапия помогает далеко не всем. Но раньше они были при смерти, а после курса лечения они живут – и это хорошо», – говорит Чжао Жупин. Сегодня ровно две недели с того момента, когда Чэн Шуфан получила первую инфузионную терапию с применением генетически модифицированных клеток.

Врач говорит, что общее состояние пациентки улучшилось, ей легче дышать. Предварительные анализы показывают, что рак отступает, рост опухоли в желудке приостановлен. Оценивать результаты рано, в планах еще два сеанса терапии генетически модифицированными клетками. Метод принципиально новый, испытания еще не закончены, Чэн Шуфан – одна из первых участниц тестирования.

Всем привет, кого не видно: что такое технология CRISPR и зачем она нужна

Я спрашиваю у пациентки, не боится ли она. «Я видела, что другие встревожены, но все здесь доверяют врачам. До терапии мне было очень плохо, так что побочных эффектов я не боюсь. В любом случае это клетки моего собственного тела, а не чужого», – отвечает Чэн Шуфан.

Одна из функций иммунной системы – находить и не трогать собственные клетки организма и атаковать то, что пришло извне, например бактерии и вирусы. Если иммунная система атакует наши собственные клетки, мы получаем аутоиммунные заболевания, такие как ревматизм или рассеянный склероз.

Т-клетки – часть иммунной системы, отвечающая за атаку; чтобы понять, что именно нужно атаковать, Т-клеткам необходимо считывать химические сигналы. Если упрощенно, Т-клетки «принюхиваются» к клеткам организма. Уловив «запах» одних веществ, T-клетки успокаиваются, а при «запахе» других веществ приходят в возбуждение – так пес-ищейка начинает лаять, учуяв наркотики, но никак не реагирует на флакон духов у вас в сумке. Система торможения чрезвычайно важна, потому что без нее иммунная система может выдать гиперреакцию, что тоже способно причинить вред организму и обусловить проблемы. Некоторые раковые клетки умеют обманывать T-клетки: вырабатывают специальные вещества, на которые T-клетки не реагируют.

В 1990-х гг. ученые открыли способ, который позволяет блокировать определенную часть тормозной системы T-клеток с тем, чтобы те могли атаковать и вышеописанные раковые клетки. Изначально исследования проводились в Америке и Японии, а в начале 2010-х подобных научных программ стало заметно больше, так как уже не оставалось сомнений в том, что при определенных условиях эти методы дают отличные результаты в борьбе с онкологическими заболеваниями.

В 2018 году авторам метода лечения рака с помощью комбинации лекарственных препаратов и химии была присуждена Нобелевская премия по медицине. Один из лауреатов пришел на церемонию вручения в обществе полностью излечившегося больного, который в числе первых прошел курс данной терапии. Методика открыла новый подход к лечению рака, особенно тех видов опухоли, которые не реагируют на другие терапевтические меры, и тем самым позволила врачам, ученым и пациентам верить, что положительный результат более чем реален.

Нобелевские лауреаты, внесшие вклад в борьбу против рака

Убедившись, что технология CRISPR позволяет легко и дешево осуществлять генетическую модификацию клетки, ученые занялись поиском путей для применения этой технологии для Т-клеток онкологических пациентов. В настоящее время в разных странах мира реализуются порядка десяти подобных исследовательских программ, а Чэн Шуфан стала одной из самых первых пациенток, получивших новое лечение.

Руководителя программы зовут Ву Шисю. Ученый-онколог принимает меня в конференц-зале госпиталя. Улыбка не сходит с его лица, даже если он говорит о серьезных научных проблемах. Он довольно тучный, с легкой одышкой, и это тоже становится поводом для самоиронии.

Беседа ведется на английском, хотя иногда «буксует» и нам трудно понять друг друга, но мой собеседник все равно постоянно шутит и подмигивает. Он так доволен, что не спешит заканчивать разговор, несмотря на то что ассистент уже не первый раз осторожно напоминает ему о других делах.

Из-за языковых трудностей мне не всегда удается в деталях понять ход его рассуждений. Впрочем, я не исключаю, что дело здесь не только в английском, но и в общей китайской культуре, представители которой предпочитают избегать конфликтов и не говорят «да» или «нет» открыто. Ведь его исследование вызывает неоднозначные оценки.

Изначально Ву Шисю занимался методами лучевой терапии, но сейчас в госпитале комбинируются различные терапевтические программы. Его специализация – так называемые солидные опухоли; с опухолевыми заболеваниями кроветворной и лимфатической ткани, так называемыми гемобластозами, он не работает. Иммунотерапия с использованием CRISPR применяется в клинике с апреля 2017 г.; лечение получают пациенты, у которых не осталось шансов излечиться другими методами.

«Это хороший инструмент для достижения цели и изменения иммунных клеток. Мы чувствуем, что способны дать пациентам надежду. Надежду на продление жизни», – говорит Ву Шисю. Он рассказывает, что метод был испытан на лабораторных клетках и на животных, после чего было принято решение тестировать его на людях.

К настоящему моменту терапию прошли более 30 человек. У первых пациентов был рак пищевода, одна из десяти самых распространенных форм рака в Китае. «Особенно рискуют такие толстяки, как я», – сообщает Ву Шисю. Заболевание также часто связано со злоупотреблением алкоголем и курением. К слову, из всех посещенных мной лечебных учреждений это первое, где в коридорах накурено, а в холлах сидят люди с зажженными сигаретами.

«CRISPR – метод простой, легкий и может оказаться весьма эффективным. И он не оказывает серьезного побочного действия», – рассказывает Ву Шисю. Обычно появляется сыпь и поднимается температура. Но о долгосрочных эффектах известно мало, поскольку метод новый. Результаты исследования пока не опубликованы, поэтому прогнозировать, какими они будут на практике, пока сложно.

Ничего невозможного: как биоинженер Роберт Лэнгер помог миллионам пациентов

Иногда лечение просто улучшает общее состояние, не воздействуя на опухоль. У четверых пациентов результаты однозначно положительные, а один из самых первых больных, проходивший курс лечения полтора года назад, до сих пор жив и чувствует себя хорошо. «И это почти чудо», – восклицает Ву Шисю, вспоминая состояние этого больного до начала лечения.

Итоги впечатляют, поскольку речь идет об изначально безнадежных пациентах, но называть метод чудодейственным и полностью оправдавшим ожидания еще рано. С другой стороны, неудивительно, что результаты так сильно разнятся, поскольку, как подчеркивает Ву Шисю, пока не завершена даже ранняя стадия исследований.

Без тестирования ничего нельзя определить. Ву Шисю уверен, что научный прогноз благоприятен, и намеревается испытать метод на пациентах с раком поджелудочной железы, молочной железы или, как у Чэн Шуфан, кишечника.

Процесс начинается с того, что у больного забирают один децилитр крови. Экспресс-поездом кровь отправляют в лабораторию, расположенную в городе Хэфэй, дорога занимает пару часов. Там из крови выделяют Т-клетки и модифицируют их с помощью CRISPR-технологии. Данный тип генных технологий называется «нокаут» – генетические ножницы полностью выключают ген, управляющий одним из видов торможения. Измененные клетки больше не имеют препятствий и атакуют опухоль. Выключение конкретного гена – действие, с которым CRISPR справляется фантастически точно.

Далее измененным клеткам дают возможность вырасти и начать делиться, их должно быть достаточно много. Обычно на это уходит две недели или чуть больше, если состояние пациента очень тяжелое. Когда клетки готовы, их снова пересылают поездом в госпиталь, где пациенту ставят капельницу с препаратом, в состав которого входит большая доза его собственных модифицированных клеток. Поскольку модификация клеток происходит вне тела, риск того, что изменятся другие клетки или другие части тела, практически отсутствует. В этом заключается одно из главных преимуществ метода.

Но здесь же скрыта и проблема, ведь это означает, что метод нельзя будет удешевить или ускорить. Многочасовая работа с клетками каждого пациента плюс недели, необходимые для того, чтобы клетки размножились, требуют намного больше ресурсов, чем стандартная терапия. Но ученые рассчитывают, что в дальнейшем генетические ножницы можно будет применять непосредственно внутри самой опухоли, формируя инструкцию для самоуничтожения раковых клеток.

Чтение с Кровь5: фрагмент из книги «Открытие. Новейшие достижения в иммунотерапии…»

Такой метод действовал бы быстрее, чем иммунотерапия. Потому что сейчас после проведения первой процедуры нужно просто ждать. Сначала необходимо понять, действует ли лечение и есть ли потребность во второй процедуре. Затем ждать процедуру номер три. К этому моменту болезнь убивает большинство пациентов.

Ву Шисю считает тестирование на других пациентах неэтичным, даже учитывая, что потенциально это могло бы принести пользу: «Когда все придут к консенсусу относительно применения метода на поздних стадиях рака и убедятся в его эффективности, можно будет задуматься о том, как применять его и на более ранних стадиях болезни. Сейчас это было бы слишком спорным, кроме того, мы не до конца уверены в эффективности метода».

В таких исследованиях речь идет не о будущем человечества, а о возможных дополнительных угрозах здоровью конкретного пациента – страданиях и неожиданных побочных эффектах, которые могут возникнуть по причине ошибки ученых: результат может внезапно оказаться противоположным и вместо замедления вызовет рост раковой опухоли. Только полное отсутствие надежды на излечение признанными методами может уравновесить подобный риск. Подобные исследования тщательно регулируются и контролируются, но система контроля в Европе и США гораздо жестче, чем в Китае.

В свое время Ву Шисю получил все необходимые лицензии быстро и просто. Этический комитет, который должен был одобрить его программу, принял решение на заседании, которое длилось всего лишь несколько часов. Нужно было получить разрешение непосредственно в госпитале и в муниципалитете; санкции федеральных властей, как это было бы в США или Европе, не требовалось. «Поскольку речь идет о собственных клетках пациентов, мы можем изменять их более свободно», – объясняет Ву Шисю.

Однако в том, что касается большинства генных технологий, Китай быстро и резко вырвался вперед, обогнав и Штаты, и Европу. Американский ученый Карл Джун, руководитель небольшого числа подобных программ в Америке, называет китайскую систему «Диким Западом», подразумевая, что качественные серьезные исследования смешиваются здесь с неубедительными и низкосортными.

На вопрос, сможет ли иммунотерапия на основе CRISPR в будущем изменить протокол лечения рака, Ву Шисю отвечает: «Я не знаю. Из-за полемики, которую развязали западные страны, число исследовательских программ сокращается. А без тестирования на людях мы никогда не сможем оценить результаты этого метода, предвидеть возможные последствия и разработать подходы к его улучшению. Только после того как мы признаем это – признаем, что мы имеем право модифицировать клетки и это приемлемо, – только тогда мы сможем провести исчерпывающий анализ и оценить все последствия и результаты, что и даст нам основания задуматься о протоколе лечения. Далее мы определим, как максимально эффективно комбинировать новый метод с другими и как его совершенствовать. И лишь после этого нам откроется весь его потенциал. Сейчас же мы в начале пути».