Чтение с Кровь5: фрагмент из книги «Код жизни»
Что такое филадельфийская хромосома? Как ее открытие стало поворотным моментом в создании новых лекарств против лейкоза? И почему фармкомпании сегодня предпочитают повторять прежние разработки, вместо того чтобы создавать инновационные противораковые препараты? Об этом — фрагмент из книги врача Джейсона Фанга «Код жизни», который Кровь5 публикует с разрешения издательства «Бомбора».
В 1960 году ученые Питер Науэлл и Дэвид Хангерфорд из Пенсильванского университета в Филадельфии изучали хромосомы людей, больных лейкемией. У двух пациентов с редким типом рака крови, хроническим миелоидным лейкозом (ХМЛ), обнаружилась очень характерная хромосомная аномалия. Как странно. Одна из хромосом была намного меньше нормы. Ее назвали «филадельфийской хромосомой» в честь города, где ее открыли.
Когда здоровые клетки делятся нормально, дочерние клетки получают точно такие же хромосомы, как и оригинал. В «филадельфийской» мутации часть 9-й хромосомы попала на 22-ю, и наоборот. Эта ненормальная структура наблюдалась почти во всех случаях ХМЛ, и только ХМЛ — ни при каком другом раке ее не было.
«Филадельфийская хромосома» вырабатывала ненормальный белок под названием BCR/ABL-киназа; этот белок является точным включателем и выключателем роста клеток в зависимости от ситуации. Ненормальный белок BCR/ABL включает рост клеток, а потом не отключает их. Этот неконтролируемый рост в конце концов приводит к раку. Ученые начали искать лекарство, которое может блокировать эту киназу, и в 1993 году фармацевтическая компания Ciba-Geigy (ныне Novartis) выбрала самое многообещающее средство-кандидат, иматиниб, для испытаний на людях.
Испытания лекарств на людях обычно проходят в три фазы. В исследованиях первой фазы проверяется только токсичность лекарства. Это позволяет ученым определить безопасную дозировку, чтобы затем уже проверять эффективность лекарства. В исследовании первой фазы иматиниб, как бы невероятно это ни звучало, улучшил состояние 53 из 54 пациентов с ХМЛ, принимавших более 300 мг в день. Это было настоящим чудом. Ученые были бы рады просто тому, что во время этой фазы никто не умер, а вместо этого они нашли лекарство, которое практически излечивает болезнь! Более того, эта доза еще и не обладала значительной токсичностью.
Более крупные испытания второй фазы — это проверка на эффективность, и здесь заканчивается путь примерно двух третей перспективных лекарств. Ученые-фармацевты обычно радуются, если их лекарству удается убить несколько раковых клеток и при этом не прикончить самого пациента. Иматиниб проскочил вторую фазу испытаний, словно бегун-олимпиец на соревнованиях младших школьников.
Результаты были просто неслыханными: 95% пациентов с ранней стадией ХМЛ полностью избавились от лейкозных клеток. Но даже это не было самым потрясающим: у 60% пациентов, прошедших лечение, исчезла и сама «филадельфийская хромосома».
Это лекарство не просто убивало раковые клетки: оно, по сути, в буквальном смысле излечивало рак.
Иматиниб оказался чудесным лекарством — и, что еще замечательнее, он стал отличной проверкой для всей новой генетической парадигмы рака. Иматиниб шел в авангарде грядущей волны новых таргетированных лекарств, которые будут обладать большей эффективностью и меньшей токсичностью, чем стандартные методы лечения вроде химиотерапии.
Химиотерапевтические средства — это избирательные яды, которые убивают раковые клетки чуть быстрее, чем здоровые. Если химиотерапию можно сравнить с ковровой бомбардировкой, то это новое поколение лекарств можно сравнить с самонаводящимися ракетами: они сами находят конкретные цели и уничтожают раковые клетки, почти не нанося сопутствующего урона.
Иматиниб, который в США продается под названием «Гливек», — несомненная суперзвезда генетического подхода к лечению рака. До одобрения иматиниба от ХМЛ ежегодно умирали примерно 2300 американцев; в 2009 году, когда иматиниб поступил в оборот, смертность снизилась до 470 человек. Это пероральное средство, практически не имеющее побочных эффектов, добилось настолько невероятного успеха, что его даже посчитали провозвестником новой эпохи прецизионной, таргетированной химиотерапии.
После появления иматиниба в науке наступила новая эпоха генетических лекарств от рака. Обложку журнала Time за 28 мая 2001 года украшала фраза «Появилось новое оружие в войне против рака. А вот его пули», а рядом была фотография таблеток иматиниба. То был совершенно новый и более эффективный способ лечения рака — как раз вовремя, к началу нового века.
Генетическая парадигма рака доказала свою состоятельность в горниле битвы.
Обнаружение генетического дефекта помогло идентифицировать ненормальный белок, а затем — открыть лекарство, которое нейтрализует этот белок, и в результате этот вид рака оказался практически вылечен.
Да, хронический миелоидный лейкоз — относительно редкий вид рака, но это было только начало.
<…>
Иматиниб, первое лекарство эпохи персонализированной, прецизионной онкологической медицины, по-настоящему изменил ситуацию. После его появления пациенты, страдавшие хроническим миелоидным лейкозом, смогли жить такой же полноценной и долгой жизнью, как и те, что не болели этим заболеванием.
До появления иматиниба ожидаемая продолжительность жизни 65-летнего мужчины, у которого диагностировали ХМЛ, составляла меньше пяти лет — для сравнения: у здорового мужчины того же возраста этот показатель равен 15 годам. Принимая иматиниб, мужчина, больной ХМЛ, мог прожить практически столько же, сколько прожил бы, не заболев лейкозом.
Но вот другие генетические таргетированные лекарства, даже эффективные, далеко не всегда значительно меняют ситуацию. Так произошло, например, с ингибитором киназы анапластической лимфомы (ALK) под названием кризотиниб, который превозносят как один из величайших прорывов геномной медицины двух последних десятилетий.
Это лекарство обладает доказанной эффективностью против некоторых видов рака легких (не мелкоклеточных), но в целом его полезность довольно ограниченна. Недавний метаанализ данных о кризотинибе показал, что лекарство практически не влияет на общую выживаемость. Изменил ли он ситуацию? Сложный вопрос. В 2019 году месячный курс этого лекарства стоил $19 589,30.
Большинство низко висящих плодов генетической революции уже сорвано. В последнее время новые разработанные лекарства все реже приносят большую пользу. Но, несмотря на плохие результаты, ученые не торопились менять курс. Даже в 2017 году доктор Хосе Басельга, бывший главный врач Мемориального госпиталя имени Слоуна — Кеттеринга, одного из главных онкологических центров США, просил выделить больше денег на дальнейшее развитие так называемой геномной онкологии.
«Рак — это болезнь генома», — без обиняков заявил он, после чего в отчаянии сослался на открытие иматиниба, хотя 1990-е годы в масштабах науки уже можно было считать древней историей. В 2018 году Басельге пришлось с позором уйти в отставку, после того как расследование, опубликованное в New York Times, показало, что он не сообщил о финансовых конфликтах интересов в 87% (!) своих статей, опубликованных в прошлом году.
Соблазнительная идея персонализированного, прецизионного лечения рака очень нравилась и пациентам, и врачам, и агентствам, выдающим гранты. В 2015 году даже президент Барак Обама оказался не в силах воспротивиться зову сирены и выделил миллионы долларов на «Инициативу прецизионной медицины». Впрочем, уже тогда было совершенно ясно, что генетическая прецизионная медицина не сможет выполнить своих первоначальных громких обещаний.
Персонализированная прецизионная онкологическая медицина требует выполнения двух важных условий: обнаружения специфической для пациента генетической мутации и разработки таргетированного средства для этой мутации.
Первое условие мы выполнили даже слишком успешно — идентифицировали тысячи генетических вариантов, намного больше, чем мы в принципе сможем исследовать.
Но что насчет второго условия? Сможем ли мы на самом деле разработать лекарство, которое справится с этой мутацией? В 2015 году лишь 83 из 2 тыс. пациентов, прошедших полное геномное тестирование в специализированном госпитале — Онкологическом центре имени М. Д. Андерсона в Техасском университете (Хьюстон), сумели получить таргетированное лечение. Успешность составила всего 4%.
Национальный институт онкологии (NCI), устроивший клинические испытания под названием «Молекулярный анализ для выбора терапии» (NCI-MATCH), тоже особенно ничего не добился. Составив 795 геномов раковых опухолей, NCI сумел найти таргетированное лечение лишь для 2% пациентов, причем не все из них даже отреагировали на это лечение. Даже если назвать оптимистичную цифру — 50% восприимчивости к лечению, — это все равно значит, что персонализированное лечение от рака помогло лишь 1% пациентов, причем ожидаемая продолжительность жизни увеличивалась лишь на несколько месяцев. Да, вот такой была суперсовременная геномная онкологическая медицина в 2018 году. Отстой какой-то, если честно.
Причем плохие результаты были обусловлены отнюдь не недоступностью лекарств. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов одобрило целую россыпь новых геномных лекарств от рака, причем с беспрецедентной быстротой.
С 2006 по 2018 год FDA одобрило 31 новое лекарство для поздних и метастатических стадий рака. На первый взгляд звучит просто потрясающе: три новых лекарства в год, которые помогают самым больным пациентам. Только вот, несмотря на такое количество новых средств и быстроразвивающуюся технологию секвенирования генома рака, в исследовании, опубликованном в 2018 году, обнаружилось, что лишь 4,9% пациентов получили хоть какую-то пользу от геномного таргетированного лечения. Даже после 50 лет интенсивных исследований эта парадигма рака подводит 95% доверившихся ей пациентов. Как-то не очень хорошо. Как такое может быть: столько «новых» геномных лекарств и так мало пользы от них?
Одна из причин проста: большинство «новых» лекарств на самом деле совсем не новые, а просто подражания старым. Разработка инновационного лекарства — это тяжелая работа, сопряженная со значительным финансовым риском.
Даже очень эффективные лекарства могут провалиться из-за неприемлемых побочных эффектов. Копирование существующих лекарств вместо изобретения новых — намного более прибыльная стратегия. Если фармацевтическая компания А успешно разработает противораковое лекарство, которое целенаправленно блокирует ген А, то вскоре как минимум пять других фармацевтических компаний разработают пять почти таких же лекарств. Чтобы обойти патентную защиту, они меняют несколько молекул на далекой побочной химической цепочке и называют это вещество новым лекарством. Выпуская подобные лекарства-эпигоны, вы не несете почти никаких финансовых рисков, потому что они практически гарантированно будут работать.
Представьте, что вы детский писатель. Вы можете либо написать оригинальный роман, либо просто переписать всю серию книг о Гарри Поттере, но героев будут звать Генри Поттер, Дон Уизли и Гермиона Рейнджер. Хорошая выйдет книга? Да. Принесет ли она деньги? Да. Новаторская ли она? Нисколько. Поэтому и появляются в таком изобилии лекарства вроде иматиниба, нилотиниба и дазатиниба — вариации на тему одной и той же молекулы.
Вместо того чтобы найти новые генетические методы лечения, крупные фармацевтические компании тратят огромные деньги, чтобы делать «еще больше того же самого». Плагиат — это более эффективная корпоративная стратегия, чем инновации. Польза будет минимальной, зато прибыли — большими.
