Генетика против арифметики – Кровь5

Алексей Каменский

Генетика против арифметики

Семь заблуждений про гены тканевой совместимости и как все устроено на самом деле

Более-менее известно, что донора и реципиента костного мозга обычно сравнивают по пяти парам генов тканевой совместимости: чем больше сходства, тем лучше. Но арифметика тут на самом деле плохо работает, потому что роль этих генов при трансплантации сильно различается. Так что совпадение по десяти генам вполне может оказаться хуже, чем по девяти или даже восьми. Вообще с числами вокруг этих генов бардак, и надо попробовать разобраться.

Сколько у нас генов тканевой совместимости

Несмотря на свое название, гены тканевой совместимости задуманы природой не для того, чтобы вызвать отторжение чужого костного мозга или почки и затруднить работу трансплантологов. Это их побочное действие. А отвечают они за иммунитет, то есть борьбу с внешним врагом — микробами — и внутренним — собственными переродившимися или поврежденными клетками. Таких генов у человека не пять пар и даже не шесть, а в районе сотни.

Зона нашей ДНК, где они в основном расположены, называется HLA (Human Leukocyte Antigen — человеческий лейкоцитарный антиген). Это название тоже странное. Оно сложилось исторически, а потом его уже не стали менять. Генов в зоне HLA больше 200, за иммунитет отвечает около половины из них. Но «гены иммунитета» есть и вне этой зоны.

Сколько места занимают гены HLA

Гены HLA, как принято говорить, расположены на коротком плече 6-й хромосомы. Англоязычный образ удачнее — «на короткой руке» (short arm). Все-таки длинная тонкая хромосома на руку похожа чуть больше, чем на плечо. Длина участка HLA — около 4 млн нуклеотидов, «генетических букв». Это, если растянуть спираль, чуть больше миллиметра.

И еще насчет плеч и рук. Хромосомы часто рисуют в виде буквы Х. Короткие верхние хвостики — это как бы и есть «короткие плечи». На самом деле хромосома бывает иксообразной очень редко. Только во время деления, которое у человеческой клетки занимает примерно час. Большинство клеток делятся в течение жизни человека максимум 50–60 раз — то есть тратят на это всего двое суток за всю жизнь. А некоторые и вовсе не делятся. Большую часть времени хромосома — это длинная запутанная нить без малейшего намека на руки-плечи.

При делении клетки каждая хромосома образует своего двойника. Причем, чтобы клеточным механизмам удобнее было с ними работать, эти двойники скручиваются гораздо более плотно, чем в обычное время, и становятся в несколько десятков раз короче и на столько же толще. В это время их даже можно разглядеть в световой микроскоп. Перед тем как навсегда расстаться, хромосомы-близнецы сливаются в последнем поцелуе, образуя крестик. Место, которым они целуются, называется центромера.

Тогда почему же их упорно изображают в виде, который у них бывает так редко? Объяснить не берусь, но аналогичных примеров из других областей множество. Вспомните царя Давида, голого и с пращой на плече: часто ли он так выглядел?

Сколько генов должны совпасть при пересадке

Не про все гены HLA известно, чем они вообще занимаются. И, наверно, ни про один это не известно полностью. Но часть этих генов задействована в создании особой конструкции — метки, которая находится на поверхности почти всех клеток организма. Метка, во-первых, удостоверяет, что клетка «правильная», а не каким-то образом видоизмененная и потенциально опасная для организма (донорские клетки иммунитет как раз и считает какими-то не такими, неправильными). А во-вторых, на этой метке, как на витрине, каждая клетка демонстрирует кусочки белков, которые есть внутри нее. Белки эти тоже должны быть «правильные», иначе иммунная система клетку убьет.

Гены HLA кодируют кусочки такого информационного стенда. На каждой клетке он не один — сотни, тысячи. Важность проверки гена при трансплантации костного мозга, если все крайне упростить, зависит от двух вещей: насколько активно образуются из гена белки (это называется экспрессия) и много ли существует разных вариантов такого гена и, соответственно, производимых им белков (это называется полиморфизм). Чем больше экспрессия и полиморфизм, тем сильнее может навредить реципиенту несходство с донором по этому гену.

Генов HLA, сходство которых проверяют при подборе донора, обычно пять (точнее, пять пар — больше не буду повторять это надоедливое уточнение). Они называются A, B, C, DR и DQ. Их еще называют классическими генами HLA. Иногда к ним при анализе совместимости добавляется еще один — DP.

Самые полиморфные гены HLA — A, B, C и DR. Тут пора бы перейти к точным цифрам, но какой смысл? За последние два года было открыто больше 1500 новых аллелей HLA-A. Даже если я из кожи вон вылезу и узнаю наисвежайшие данные, пока статья дойдет до публикации, они изменятся. В декабре 2020 года было известно 6425 аллелей гена A, 7754 — гена B, 6329 — гена C. С геном DR сложнее, потому что это на самом-то деле не один ген, а целый десяток. Самый полиморфный в этой группе — ген по имени DRB (3621 аллель).

Ген DQ, последний из великолепной пятерки, тоже довольно-таки полиморфен, и это тоже целая группа генов. У самого многообразного среди них около 2000 вариантов. Но DQ уступает своим коллегам по экспрессии, поэтому сходство донора и реципиента по нему менее существенно.

А получается в итоге вот что: если вообразить донора и реципиента, совпадающих по обоим генам В, C, DR, DQ, DP, шансы на успех трансплантации у них будут в целом меньше, чем при совпадении по A, B, C и DR. Десять меньше восьми, вот такая арифметика.

Важность тех или иных генов при пересадке зависит также от вида трансплантата (костный мозг, клетки из крови, пуповинная кровь), от заболевания и даже от возраста пациента. Например, исследования НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии имени Р. М. Горбачевой показали, что у детей несовпадение с донором по HLA-C не уменьшает выживаемость.

Что, если гены совпадут не полностью

Аллели одного гена похожи не на огромную казарму, а на жителей обособленной от остального мира деревни, где все друг другу в разной степени родственники — близкие, далекие. Аллели тоже образуют схожие между собой группы, подгруппы и надгруппы. Исследование генов в высоком разрешении дает возможность узнать конкретный аллель, в низком — то, к какой группы аллелей относится исследуемый. И высокое разрешение, как ни странно, не всегда необходимо. Иногда, например, для генов B и C достаточно «семейного сходства» аллелей донора и реципиента, а не идентичности.

Есть ли гены HLA-E, F, G и сколько их

Есть. А еще есть DM и DO. Они тоже находятся в зоне HLA, но по ряду причин мало влияют на совместимость донора и реципиента. Некоторые из них представляют собой группы генов, так что сколько их всего, сказать трудно. Их часто называют минорными генами HLA, но лучше так не говорить, иначе может возникнуть путаница. Называйте их лучше “неклассическими” – в отличие от упоминавшейся классической пятерки A, B, C, DQ и DR.

У них разные, иногда очень ограниченные функции, а про некоторые вообще не особо понятно, на что они влияют и зачем нужны. Например, HLA-G выходит на первый план в период беременности: он экспрессируется на плаценте и помогает матери и плоду жить друг с другом в иммунном мире. Правда, у некоторых людей этот ген не способен экспрессироваться, то есть никак себя не проявляет, но это не мешает им иметь детей.

А с геном HLA-E еще хуже. Его роль пока вообще непонятна.

Сколько у нас минорных антигенов тканевой совместимости

Антиген – это не нечто противоположное гену. Не “противоген”. Это любое вещество, вызывающее иммунную реакцию. Минорный антиген тоже вызывает ее, но редко – лишь при стечении целого ряда обстоятельств. Гены, производящие минорные антигены, находятся в основном вне зоны HLA и с иммунитетом особо-то и не связаны. Но иногда несходство этих генов у донора и реципиента может вызывать иммунную реакцию.

Сложность ситуации в том, что нельзя точно сказать, ни сколько существует минорных антигенов тканевой совместимости, ни какие их варианты между собой плохо сочетаются. Все зависит от главных, «мажорных» генов HLA. При некоторых их аллелях минорные антигены вообще «молчат», при некоторых иммунную реакцию вызывает одна группа минорных антигенов, при некоторых — другая. Может, на конкретном примере будет понятнее: в этой работе анализируются 20 минорных антигенов, которые вызывают иммунный ответ, но лишь в сочетании с аллелем гена HLA-A под названием А02:01.

А вообще минорные антигены бывают и полезны, потому что инициированная ими иммунная реакция в некоторых условиях может быть направлена на опухолевые клетки.

В общем, с минорными антигенами все сложно.

Сколько генов HLA передается по наследству

У человека двойной набор хромосом. По идее, каждую из двух своих шестых хромосом он может передать ребенку с 50-процентной вероятностью. Но не совсем так.

Представьте, что внутри вас зреет сперматозоид (я выбрал его не из сексизма, а потому что новые яйцеклетки в течение жизни не образуются). В него должен попасть одинарный набор хромосом. Но это не просто выбор одной из хромосом. Две хромосомы слипаются друг с другом, обмениваются некоторыми участками, и лишь затем эти гибриды расходятся по своим сперматозоидам. Это называется кроссинговер.

Гены HLA чаще наследуются единым блоком, как неделимое имущество. Но не всегда. A, B и C могут в результате кроссинговера разойтись с DR, DQ и DP и унаследоваться отдельно от них. DP, лежащий сравнительно далеко от прочих, у самой границы HLA, тоже может достаться ребенку в наследство отдельно от DQ и DR.

Это значит, в частности, что у братьев-сестер, унаследовавших от обоих родителей одинаковые, на первый взгляд, наборы генов HLA, они при ближайшем рассмотрении могут оказаться разными.

Сами догадайтесь, хорошо ли это.

Стать донором Помочь донорам
Читайте также