Может показаться, что тканевая совместимость вместе с отвечающими за нее генами — вещь в себе. Костный мозг гражданина А подходит гражданину B, но будет немедленно отторгнут гражданином С. И как бы все, ни в чем другом разница аллелей этих генов не проявляется? На самом деле не так.

Можно ли без генетического анализа по неким внешним признакам догадаться, что перед тобой твой «тканевый близнец»? Или хотя бы решить задачу попроще — скажем, найти его в пятерке людей, среди которых он точно есть?

Судя по всему, нет.

Если, конечно, не брать крайние случаи и не просить японца угадать, кто же из двух стоящих перед ним людей ему подошел — еще один японец или пигмей из Центральной Африки.

С внешностью не выходит, особенности тканевой совместимости в ней не проявляются. Зато HLA (так называют комплекс генов тканевой совместимости человека), как известно, отчасти управляют тем, как мы пахнем. Существуют доказательства, что люди, да и не только люди, ориентируются на запах при выборе сексуального партнера совершенно определенным образом. Инстинктивно пытаются найти кого-то с набором HLA, как можно более непохожим на их собственный. Ищут того, кто пахнет иначе. Кстати, я так и не нашел доказательств очевидного развития этой идеи — что человек, который подошел тебе как донор костного мозга, будет тебе крайне неинтересен как сексуальный партнер.

Напрашивается смелый вывод: внешние проявления тех или иных аллелей генов HLA мы можем наблюдать только при взаимодействии людей друг с другом. Самом разном взаимодействии, от мимолетного увлечения до почки в подарок. А пока человек один, неважно, какие там у него HLA.

На самом деле — нет. Оказывается, есть множество сцепленных с генами HLA болезней, в основном аутоиммунных.

Чужой среди своих

Уже несколько десятилетий известна взаимосвязь между вариантами генов тканевой совместимости и аутоиммунными заболеваниями. Состоит она в том, что у людей с определенными аллелями генов HLA некоторые заболевания бывают чаще, чем в среднем. А у людей с другими аллелями — наоборот, реже или даже почти никогда.

Есть четкая зависимость между вариантами генов тканевой совместимости DRB1, DQA1 и DQB1 и ревматоидным артритом, диабетом 1-го типа (это тот, который начинается в детском возрасте и при котором вырабатывается слишком мало инсулина), Базедовой болезнью. С диабетом 1-го типа связаны и определенные варианты гена HLA-B.

Еще один из его вариантов, аллель HLA-B27, увеличивает шансы заболеть анкилозирующим спондилитом. С рассеянным склерозом связаны определенные аллели HLA-C.

Понять это на бытовом, не микробиологическом уровне можно так. Один из важнейших элементов нашего иммунитета состоит в том, что все клетки организма выставляют на своей поверхности кусочки содержащихся внутри них белков, а T-лимфоциты и другие иммунные операторы инспектируют их, ощупывают, проверяя, не являются ли эти белки плохими, вредными и не следует ли выставившую их клетку уничтожить. Эти обломки белков попадают на поверхность клеток в компании молекул главного комплекса тканевой совместимости, то есть HLA. И понятно, что от конкретных особенностей этих молекул, от того, как эти белки скручены, вполне может зависеть, насколько T-лимфоцитам удобно распознавать тот или иной белок-вредитель.

Работает это примерно так: представьте, что навстречу вам идет веселая компания, и так случайно получилось, что кто-то худой и враждебно к вам настроенный оказался за спиной крупного добродушного толстяка. И вот вы уже едете в травмпункт. А ведь компания могла расположиться по-другому, и ваша судьба сложилась бы иначе. Вот так же и с Т-лимфоцитами.

Зависимости эти могут быть сложными и многообразными. Вот пример формулы такой зависимости между аллелями всего одного гена и одной конкретной болезнью.

Вот такие аллели гена HLA-DRB в количестве восьми штук — DRB1*0101, DRB1*0102, DRB1*0401, DRB1*0404, DRB1*0405, DRB1*0408, DRB1*1001, DRB1*1402 — в той или иной степени предрасполагают к заболеванию ревматоидным артритом.

А вот такие пять — DRB1*0103, DRB1*07, DRB1*1201, DRB1*1301, DRB1*1501 — наоборот, каким-то непонятным способом от него защищают. Тоже, конечно, не на 100%.

А ведь вероятность заболевания может определяться и несколькими генами HLA. Особую сложность, граничащую уже с фарсом, создает тот факт, что гены HLA сцеплены не только с болезнями, но и в значительной мере друг с другом: некоторые комбинации встречаются намного чаще других. Если несколько генов все время вместе, как поймешь, какой из них отвечает за заболевание? Кто главный исполнитель преступления, кто помощник, а кто просто шел мимо?

Ген-проказник

Есть и другие ассоциированные с HLA болезни, не аутоиммунные. Один из ярких примеров — лепра, она же проказа. Кажется, что люди в балахонах и с колокольчиками остались в прошлом — так нет же. Лепра практически искоренена в Европе, но даже тут она все-таки встречается. В Астрахани даже есть НИИ по изучению лепры.

Одна из загадок этой болезни в том, что многие люди изначально к ней устойчивы. По статистике, сильно рискуют заразиться при контакте с больными всего 2% людей. И связан этот риск как раз с генами тканевой совместимости. Какими конкретно? Гены HLA делятся на несколько классов. HLA первого класса кодируют белки, которые есть на поверхности почти всех клеток человеческого организма. Как паспорт у всех граждан государства. «Беспаспортные» только эритроциты. Что, в общем, довольно удобно: иначе подбирать донора крови было бы так же сложно, как донора костного мозга. HLA второго класса более специализированные: соответствующие белки есть только на некоторых иммунных клетках организма. Как некое специальное удостоверение — скажем, сотрудника госбезопасности. Есть также гены HLA третьего класса, но их аллели, в отличие от первых двух классов, не отличаются большим разнообразием, так что вопрос, как связана с ними заболеваемость различными болезнями, особо-то и не возникает.

Кстати, как раз на макрофагах паразитирует один из видов микобактерий, вызывающих лепру. Есть, впрочем, данные о том, что вероятность заболеть проказой отчасти определяется и генами HLA первого класса.

Но гены HLA второго класса явно играют тут более значительную роль. Особенно один из них, ген DRB1. Большая международная группа ученых пару лет назад провела любопытное исследование. До XVI века лепра была довольно широко распространена в Европе, а сейчас ею болеют в Индии, Центральной Африке, Океании. Вопрос: предрасполагают к «староевропейской» и «колониальной» лепре одни и те же гены HLA? Для ответа исследователям пришлось разыскивать захоронения людей, умерших от лепры, и по оставшимся кусочкам скелета изучать их геном. И оказалось, да, ничего не изменилось. Наших европейских предков предрасполагал к проказе тот же аллель гена DRB1, что и нынешних индийцев и африканцев.

Два слова из трех букв

Есть много работ, в которых прослеживается связь подверженности инфекционным болезням с теми или иными аллелями генов HLA, — исследования о ВИЧ, гепатите, туберкулезе, малярии, лейшманиозе. В большом обзоре на эту тему сообщается, что работ, отрицающих эту связь, существенно меньше. Так что, скорее всего, такая связь есть.

Очень интересно устроена она в случае ВИЧ. Заболеваемость и течение болезни зависят от нескольких генов, как входящих, так и не входящих в «группу HLA».

У человека есть ген под названием CCR5, один из аллелей которого делает заболевание ВИЧ невозможным, если кому-то повезло получить от родителей два таких аллеля, и облегчает течение болезни, если только один. Этот защищающий от ВИЧ аллель называется delta32, он не дает вирусу прикрепиться к клетке. В 2007 году удалось за счет этого свойства «дельты» впервые вылечить человека от ВИЧ окончательно и бесповоротно.

Дело было так. В 1995 году во время учебы в Берлине у американца Тимоти Рэя Брауна обнаружили ВИЧ. А в 2006-м — в дополнение к ВИЧ еще и острый лейкоз. Через год ему сделали в Берлине пересадку костного мозга, причем из 60 подошедших доноров врачи сознательно выбрали человека с двумя копиями аллеля delta32. Через три года в крови Брауна уже не осталось вируса иммунодефицита, так что лечение было прекращено. Брауна сначала, для сохранения анонимности, называли «берлинским пациентом», но затем он решил раскрыть свое имя.

CCR5 кодирует один из белков иммунных клеток, но к числу генов тканевой совместимости не относится. Он даже находится на другой хромосоме: они на шестой, он — на третьей. Но среди аллелей генов HLA тоже есть «защитные». Не в такой степени, как «дельта», но все же.

У таких пациентов после заражения содержание ВИЧ в крови может долгое время оставаться низким даже без лечения. Но не повезло людям с аллелем HLA-B*35 — у них ВИЧ захватывает территорию быстрее, чем в среднем.

Пока все это воспринимается как данность: сродство аллелей тканевой совместимости с некоторыми болезнями помогает эти болезни изучать, но лишь в исключительных случаях лечить. Изменить гены тканевой совместимости можно только путем пересадки костного мозга, а это слишком тяжелая операция, чтобы использовать ее для избавления от заболевания, пусть даже от ВИЧ. Но генное редактирование не стоит на месте — кто знает, не превратится ли когда-то в будущем замена аллеля в рутинную процедуру вроде прививки.