В «элементарной теории трансплантации» есть один парадокс. Обычно врачи стараются найти неродственного донора, который совпадает с реципиентом по девяти или десяти генам тканевой совместимости. В самом крайнем случае – по восьми. Но если речь о родственниках, работают другие законы: отец или мать все чаще становятся донорами для ребенка, хотя они с ним совпадают обычно лишь по пяти генам из десяти. Эту странность нелегко объяснить.

То вместе, то поврозь

Может ли так получиться, что у ребеночка губы будут как у мамы, а, скажем, уши – как у папы? То есть насколько независимо друг от друга наследуются эти признаки? Точного ответа нет, но теоретически найти его можно. Для этого нужны прежде всего две вещи: понять, от каких генов зависит форма губ и ушей, и выяснить, как далеко друг от друга расположены в человеческом геноме эти гены. Нахождение на одной хромосоме сильно повышает вероятность того, что они будут унаследованы вместе. И вероятность еще увеличивается, если на этой хромосоме гены расположены близко друг к другу. Близость важна, потому что мы не передаем хромосому по наследству целиком.

Гены тканевой совместимости (их принято называть HLA) как раз такие: они очень компактно расположились на одной хромосоме – шестой.

Хотя бывает и так, что некий гражданин, получив от своих папы и мамы два набора HLA, передает ребенку гибрид – кусочек одного набора плюс кусочек другого. Но – редко. Обычно нам достается целиком один из HLA отца (фактически HLA от бабушки или дедушки по отцовской линии) и один из HLA матери. Каждый из этих наборов называется гаплоидным. А мы с нашими родителями гаплоидентичны – совпадаем по одному из наборов. Генов, так или иначе связанных с иммунитетом, много, больше сотни. Но для успеха трансплантации важнее всего пять: A, B, C, DR и DQ. Одна из таких пятерок у нас с каждым из родителей общая, а вторая – нет.

Как все начиналось

Вообще с гаплоидентичными донорами костного мозга поначалу были одни проблемы. Так что использовать их стали намного позже всех прочих. Примерная хронология развития трансплантации аллогенных (то есть донорских) кроветворных клеток выглядит так.

– В начале 1950-х костный мозг начали пытаться пересаживать мышам: было замечено, что иногда это помогает выжить грызунам, получившим дозу радиации.

– В конце 1950-х первые в мире «человеческие» трансплантации провел американец Эдвард Донналл Томас, он же доктор Дон. Донорами для двух девочек-реципиентов стали их сестры-близнецы, а результат был, мягко говоря, не очень. Уточню на всякий случай: иногда пишут, что примерно в те же годы француз Жорж Мате провел и первые удачные неродственные трансплантации молодым физикам, пострадавшим при аварии атомного реактора. Но это не так, время для таких удач еще не пришло – Кровь5 об этом рассказывала.

– В конце 1960-х прошли первые удачные пересадки костного мозга от сиблингов. Про гены как носители наследственной информации тогда уже знали, но понять, какие из них отвечают за тканевую совместимость, да еще и сравнить эти гены у разных людей не могли.

– В течение 1970-х шло наступление по всем фронтам – генетическому, медицинскому, фармацевтическому, технологическому, и в результате в конце 1970-х стало быстро расти количество неродственных трансплантаций, а вместе с ним и регистры доноров.

– В конце 1970-х были и первые попытки гаплоидентичных трансплантаций. Идея использовать в качестве доноров родителей или детей выглядела заманчиво, но на этом направлении врачей преследовали неудачи. Только к началу 2000-х годов развитие технологий позволило ввести гаплотрансплантации в медицинскую практику.

Хороший, плохой, злой

Проблема гаплотрансплантации – в неполной тканевой совместимости родителей и детей. Гены HLA кодируют белки на поверхности клеток, по которым иммунная система опознает, свой это или чужой. У родителей и детей эти гены, как ни крути, сильно различаются.

Возможна пересадка и от ребенка родителю. Наполовину совпадающий HLA имеют в половине случаев и сиблинги. Могут быть гаплоидентичными и другие родственники. В одной из работ, посвященных таким трансплантациям, утверждается, что у 95% нуждающихся в трансплантации есть по крайней мере один гаплоидентичный донор. А у «среднего пациента» таких доноров более двух.

Неполное совпадение донора и реципиента по HLA чревато реакцией «трансплантат против хозяина» (РТПХ) и отторжением. Но постепенно медики выработали технологии борьбы с этими проблемами. В России детскими гаплоидентичными трансплантациями сейчас много занимаются в московском НМИЦ имени Дмитрия Рогачева, а взрослыми – в НМИЦ имени В.А. Алмазова в Петербурге.

В проблемах гаплоидентичной пересадки виноват иммунитет, и прежде всего одно из главных действующих лиц этой системы – Т-лимфоциты. Донорские лимфоциты вызывают реакцию РТПХ: для них ткани нового хозяина – враг, которого надо уничтожить. А собственные лимфоциты реципиента, выжившие после уничтожения его костного мозга, могут вызвать отторжение трансплантата. Если же пытаться утихомирить лимфоцитов, пациент останется без защиты от всевозможных инфекций.

Вопрос, каким образом врачи решают эту проблему, слишком специальный, чтобы пытаться даже поверхностно в нем разобраться. В основном речь идет о лекарственной терапии. Но есть и более изощренные, удивительные способы, почитать о них можно в уже упоминавшейся работе. Перескажу ее в двух словах.

Каждый лимфоцит имеет строго определенного врага, против которого он умеет бороться. Поэтому одна из возможностей – «искусственный отбор» донорских лимфоцитов, которые направлены против патогенов, но не враждебны по отношению к тканям реципиента.

Возможно также уничтожение «наивных» Т-лимфоцитов донора. То есть лимфоцитов, которые еще не встречались с патогенами и от которых, грубо говоря, можно ждать любого подвоха, в том числе и нападения на здоровые клетки реципиента. Возможна работа с регуляторными Т-лимфоцитами, с тем чтобы направить их регуляторную активность в нужное для выживания пациента русло.

Все эти ухищрения приносят плоды. По данным НМИЦ имени Алмазова, где доля гаплотрансплантаций среди всех аллогенных составляла в разные годы 80–90%, выживаемость после гаплопересадок сравнима с исходом неродственных полностью совместимых трансплантаций. О том, что исход трансплантаций костного мозга (ТКМ) от «полусовместимых» родственников и HLA-совместимых неродственников примерно одинаков, говорит и Университет Джонса Хопкинса.

Любопытство и практика

Если схемы «полусовместимой» пересадки так здорово разработаны, почему бы не применить их в неродственном донорстве? У трансплантологов этот как будто очевидный вопрос просто не возникает. Они исходят не из формальной логической схемы, а из практики.

Пересадка от неродственного донора с пятью-семью совпадающими генами – неизведанное поле. Одно дело – рисковать, когда есть всегда доступный родственник, который, если понадобится, пойдет и на повторную донацию. И другое – искать донора с не очень хорошим совпадением, чтобы затем подвергнуться еще не исследованным опасностям.

– Проведение аллогенной трансплантации от неродственного HLA-несовместимого донора сопряжено с увеличением токсичности трансплантации, а также увеличением затрат на обработку трансплантата, что делает этот вид трансплантации практически неиспользуемым, – говорит Лариса Шелехова, заведующая отделением трансплантации гемопоэтических стволовых клеток НМИЦ имени Дмитрий Рогачева.

Дело еще и в том, что гаплоидентичный родственник и просто некто совпавший с больным по пяти генам HLA – это в медицинском плане не одно и то же.

– Помимо основных генов тканевой совместимости, от которых прежде всего зависит успех трансплантации, есть так называемые минорные гены, их совпадение при гаплоидентичной ТКМ увеличивает шансы на успех, – говорит гематолог из НМИЦ имени В.А. Алмазова Дмитрий Моторин.

– При гаплоидентичной ТКМ помимо основных генов тканевой совместимости совпадают и какие-то другие биохимические системы донора и реципиента, – объясняет руководитель Республиканского центра иммунологического типирования тканей в Санкт-Петербурге Людмила Бубнова.

Насколько ухудшится результат, если вместо гаплосовместимого родственника взять неродственника с таким же количеством совпадений в главной десятке генов? Увы, для медиков и этот вопрос не имеет практического смысла. Опасности неполного совпадения хорошо известны, и экспериментировать в этой сфере никто не собираются.

Кто кого

Сравнительных исследований неродственных полностью совместимых и гапло-ТКМ пока немного. В вышедшем пару лет назад метаисследовании обобщаются их выводы. Авторы нашли примерно десяток заслуживающих внимания работ на эту тему. Их общий результат: существенных различий в выживаемости после гапло- и неродственной пересадки не наблюдается. Но количество изученных случаев гаплотрансплантаций пока недостаточно для окончательных выводов, история таких трансплантаций слишком коротка, а о рандомизации в этих исследованиях нет и речи: гаплопересадка все-таки чаще используется тогда, когда невозможно быстро найти HLA-совместимого неродственного донора.

У неродственных ТКМ долгая история развития – почти 50 лет против 20 лет у гаплоидентичных. И полученный гандикап отчасти сохраняется: неродственные трансплантации по-прежнему лучше изучены.

Неродственные ТКМ предоставляют некоторые возможности, недоступные гаплопересадкам, отмечают авторы исследования.

Пол (мужчина-донор обычно предпочтительнее женщины), совпадение по группе крови, резус-фактору, цитомегаловирусному статусу.

– Даже с течением времени неродственное донорство останется востребованным, – уверен Кирилл Киргизов, заместитель директора по научной и образовательной работе НИИ детской онкологии и гематологии НМИЦ онкологии имени Н.Н. Блохина. – Трансплантация проводится не только при лейкозах, но и при многих не злокачественных заболеваниях: первичных иммунодефицитах, так называемых болезнях накопления (мукополисахаридозах) и других. В этих случаях неродственный донор выглядит несколько предпочтительнее, чем гаплоидентичный. Может также быть, что у человека детей нет, а родители уже пожилые и их нельзя использовать в качестве доноров. Есть и другие случаи, когда гаплотрансплантация невозможна. Например, у отца ребенка гепатит, а мать беременна. Кроме того, во многом выбор донора зависит от конкретного медицинского центра.

А вообще гаплоидентичная и HLA-совместимая ТКМ – не конкуренты, а два варианта лечения. Каждый из них может дать шанс на спасение. И хотя среди врачей есть и убежденные сторонники, и противники гаплотрансплантации, трудно представить себе, что в обозримом будущем какой-то один из методов вытеснит другой.