Реакция «трансплантат против хозяина» (РТПХ) — одно из частых и грозных осложнений после пересадки костного мозга. Кровь5 узнала о способах, которые разрабатывают медики для помощи пациентам, столкнувшимся с ней.

Наш недавний герой Михаил Сафронов, для которого трансплантация стала единственным шансом на спасение, рассказывал и о последствиях РТПХ: в его случае оказались поражены кожа, волосы, ногти, пострадали зрение, слизистые оболочки, суставы. Увы, такое возможно и объясняется иммунным конфликтом между донорским трансплантатом и организмом реципиента. Подробнее, почему случается РТПХ, Кровь5 объясняла в этой публикации.

Развивающаяся РТПХ существенно осложняет жизнь пациента, он вынужден находиться под медицинским наблюдением и бороться с ее последствиями. При этом повышается вероятность рецидива. РТПХ является одной из основных причин смертности после трансплантации.

Поэтому медики постоянно ищут новые методы лечения, направленные в том числе на сокращение нежелательных иммунных реакций, на снижение токсичности терапии. К тому же исследователи стремятся найти способ установить иммунологическую толерантность, которая позволит пациенту отказаться от иммуносупрессивного лечения (то есть подавляющего иммунитет) без риска рецидива.

А также выработка цитотоксических Т-лимфоцитов (их еще называют Т-киллерами), которые отвечают в организме за избавление от поврежденных клеток. С этой целью главным образом используются кортикостероиды. Их вводят отдельно либо в сочетании с другими препаратами, подавляющими работу иммунной системы. Однако этот метод нередко вызывает побочные эффекты, которые проявляются в виде инфекций, миопатии, катаракты, гипергликемии, снижении костной массы и др., а также иммуносупрессию, которая может вести к рецидиву онкологического заболевания.

Выбор мишени

В поисках более эффективного лечения исследователи все чаще обращаются к таргетным методам, чтобы бить точно в цель. Это, в частности, провоспалительные цитокины, которые запускают процесс активации Т-клеток — основных участников РТПХ. Если блокировать их, будут остановлены и соответствующие реакции. Поэтому усилия сосредоточены на разработке ингибиторов цитокинов — веществ, подавляющих их действие, — и успехи в этой области уже есть.

Например, французская компания разработала препарат, нацеленный на подавление деятельности интерлейкина, запускающего выработку провоспалительных цитокинов. Его клинические испытания подтвердили устойчивый ответ у пациентов с острой РТПХ, резистентной к стероидам.

Другая мишень — внутриклеточные сигнальные пути. По ним провоспалительные цитокины передают информацию, которая, в свою очередь, дает сигнал иммунным клеткам к разрушению. В активации этих путей задействованы разные ферменты, поэтому перед учеными стоит задача разработать ингибиторы для их блокировки.

Манипуляции с Т-клетками

Блокирование действия провоспалительных цитокинов, впрочем, лишь косвенно сдерживает активацию Т-клеток. Поэтому исследователи изучают механизмы, которые позволяют влиять непосредственно на Т-клетки и подавлять не только их активность, но и костимуляцию — это, если упрощенно, важная часть межклеточного «общения», она дает вторичный сигнал Т-клеткам, необходимый для их активации. Если костимуляция отсутствует, то деятельность этих клеток сводится на нет.

Таким блокатором выступает, например, белок абатацепт, который получается путем генной модификации клеток млекопитающих. Результаты исследования показали, что его применение снижает риск развития острой РТПХ и улучшает выживаемость при ее тяжелых формах.

Сбой в работе этого типа клеток ведет к возникновению аутоиммунных реакций. Лабораторные исследования выявили, что истощение регуляторных Т-клеток перед трансплантацией значительно ускоряет возникновение РТПХ. Бороться с этим ученые предлагают с помощью пересадки очищенных донорских клеток, которые не будут воспринимать трансплантат как нечто чужеродное. Помимо того предполагается, что так достигаются и другие эффекты: улучшение приживления кроветворных стволовых клеток, восстановление иммунитета. Результаты исследований показали, что после пересадки таких очищенных клеток частота развития РТПХ может уменьшаться до 10%.

Другим перспективным инструментом манипулирования донорскими Т-клетками является технология передачи генов, которые внедряются в ДНК стволовых клеток костного мозга и действуют против раковых клеток. Для доставки генов в клетку обычно используются разные вирусы, в онкологии это вирус простого герпеса. Его интеграция в клеточный цикл запускает сложные процессы, которые в конечном итоге перепрограммируют Т-клетки, и они начинают работать на благо «хозяина». Исследования выявили, что данная технология способствовала усилению иммунитета, при этом иммунные клетки начинали бороться не с трансплантатом, а с опухолью. Тем не менее есть и некоторые минусы в ее применении: технология эта может привести к нежелательной гибели пересаженных клеток.

Отдать на съедение

Макрофаги в организме выполняют функцию уборщика. Они захватывают и переваривают весь «мусор»: патогенные бактерии, остатки погибших клеток, токсичные частицы, другие чужеродные элементы. Кроме того, они не только уничтожают возбудителей инфекции, но прежде «знакомят» с ними лимфоциты, таким образом обеспечивая нужный иммунный ответ.

Макрофаги, обитающие в организме пациента, сопротивляются режиму кондиционирования и могут оставаться у него в течение многих недель после трансплантации. При исследовании на мышиных моделях выяснилось, что макрофаги в лимфоидных тканях оказывали сопротивление даже после запредельно высокой дозы облучения.

При этом существуют разные субпопуляции макрофагов, которые по-разному действуют при РТПХ. В то время как провоспалительные макрофаги М1 ведут к обострению аутоиммунных реакций, противовоспалительные М2, напротив, способны подавлять различные иммунные клетки и, значит, могут быть потенциально эффективным средством клеточной терапии, нацеленной на РТПХ. Баланс этих макрофагов, как выяснили исследователи, напрямую зависит от белка TNFR1, который является одним из основных рецепторов фактора некроза опухоли и отвечает за апоптоз (то есть гибель клеток) и воспаление. Именно этот белок предположительно может стать мишенью, которая позволит бороться с раком.

Здоровое подселение

Разнообразие кишечной микробиоты влияет на здоровье ее обладателя — это известно. Важную роль играют кишечные комменсалы — особого типа бактерии, населяющие кишечник человека и выполняющие функцию своего рода иммуномодуляторов. Эти микроорганизмы способствуют образованию иммунных клеток здоровых тканей, в том числе регуляторных Т-клеток, запускают процессы, необходимые для полноценного иммунного ответа.

Это в норме, однако все меняется, когда организм подвергается лучевой и химиотерапии, а потом микробиом «добивают» ударные дозы антибиотиков. Баланс кишечной микробиоты нарушается: происходит избыточный рост патогенных бактерий, например энтерококков, и снижение количества «правильных». Это подтвердило, в частности, исследование, проведенное в 2020 году в медицинских центрах США, Германии, Японии. Состав микробиоты становился существенно беднее после трансплантации, и такое низкое разнообразие коррелировало с высокой смертностью.

В качестве метода борьбы со столь пагубными последствиями рассматривается трансплантация донорских фекалий, что, по идее, позволяет заселить кишечник здоровыми микроорганизмами во всем их нужном многообразии. Об этом способе Кровь5 писала подробно, и даже отдельно — о разработках российских исследователей.