Трансплантат против – Кровь5

Алексей Каменский

Трансплантат против

Можно ли заставить пересаженный костный мозг бороться с опухолевыми клетками, но не трогать здоровые

Иллюстрация: Юлия Замжицкая

Реакция «трансплантат против хозяина» (РТПХ), при которой иммунные клетки донора атакуют организм реципиента, — одна из главных проблем при пересадке костного мозга. А с другой стороны, реакция «трансплантат против опухоли» (РТПО), при которой новый костный мозг помогает уничтожить оставшиеся после химиотерапии раковые клетки, — вещь очень нужная. И то и то — иммунные реакции. Чем они различаются и можно ли одновременно ослабить вредную и усилить полезную?

РТПХ — очень частое явление при пересадке костного мозга. Хоть донора с реципиентом и называют генетическими близнецами, их сходство ограничивается несколькими генами главного комплекса тканевой совместимости (HLA). А генов у человека — больше 20 тысяч. Конечно, гены HLA важнее всего при трансплантации, в основном именно от них зависит и сила РТПХ, и вероятность отторжения трансплантата. Но, во-первых, все-таки не всегда удается найти полностью совпадающего по HLA донора. А во-вторых, и помимо HLA донорским лимфоцитам есть к чему придраться в организме реципиента. Например, к так называемым минорным генам тканевой совместимости. Эти гены, в отличие от HLA, сгрудившихся на маленьком участке шестой хромосомы, рассеяны по всему геному. А объединяет их то, что их различие у донора и реципиента тоже вызывает иммунную реакцию при трансплантации. Но не такую сильную, как при несходстве генов HLA, и не всегда. (Подробнее Кровь5 писала об этом здесь.)

Из-за минорных генов РТПХ может возникать даже при 100-процентном совпадении по генам HLA — как у HLA-совместимых братьев и сестер. В их случае совместимость, как правило, означает, что гены HLA у них не просто схожие, а одинаковые: и отец, и мать передали обоим одни и те же наборы. Но из-за минорных генов и при пересадке от сиблинга РТПХ случается по крайней мере в 10% случаев.

Как жить с РТПХ, недавно писала в своей колонке Мария Идрисова. А бороться с ней можно разными способами. Но тут возникает дилемма. Нападая на чужие для них ткани — чаще всего первому удару подвергаются кожа и слизистые оболочки, — донорские лимфоциты фактически пытаются уничтожить реципиента. По крайней мере частично. Но при этом они могут уничтожать и раковые клетки, и тут препятствовать им не хотелось бы. Реакцию «трансплантат против опухоли» врачи заметили давно, впервые она была подробно описана еще в 1990 году.

Получается замкнутый круг: борясь с РТПХ, врач одновременно борется и с РТПО. А если донор и реципиент генетически «слишком похожи» — например, если они однояйцевые близнецы, — реакции «трансплантат против опухоли» не будет.

Теперь представлю вам главного героя РТПХ и РТПО. Среди лейкоцитов, клеток, отвечающих за иммунитет, большую часть — от 40% до 70% — составляют нейтрофилы. Это передовая линия обороны, при появлении инфекции они первые бросаются в бой. Но нейтрофилы борются в основном с бактериями и в РТПХ и РТПО не участвуют. Тут главное действующее лицо другое — лимфоциты. Среди лейкоцитов они вторые по численности, примерно треть от общего их количества. Обязанность лимфоцитов — убивать переродившиеся, «неправильные» клетки организма, которые могут стать или уже стали раковыми. Еще одна — убивать клетки, пораженные вирусами. Обе обязанности схожи. Лимфоцит должен проверить, из каких белков состоит клетка, и, если он эти белки не узнает, считает чужими, неправильными, значит, с клеткой происходит что-то нехорошее. То ли внутри вирус, то ли она перерождается — пора запускать программу ее уничтожения.

Задачи бороться с клетками реципиента или донора природа перед лимфоцитами не ставила — это побочный эффект. Просто клетки другого организма для лимфоцита тоже «какие-то не такие», потому он их и уничтожает. Получается, что, если мы каким-то образом пытаемся ликвидировать РТПХ, одновременно мы подавляем и РТПО. И наоборот. Как же быть?

Единство непохожих

Бороться с преступностью сложно, потому что преступники выглядят примерно так же, как обычные хорошие люди. Во всяком случае, надежного способа их различать пока не придумали. Похожая проблема у медиков, изучающих взаимодействие трансплантата с организмом реципиента. РТПХ и РТПО — похожие реакции. Разница в их механизме есть, но она пока не очень понятна. До красивой четкой схемы, как это работает, дело явно не дошло.

Суть в том, что за две реакции отвечают, скорее всего, все-таки разные лимфоциты. Точнее, разные Т-лимфоциты. Есть несколько видов таких лимфоцитов. «Убийцы» Т-киллеры (не путайте с натуральными киллерами, NK-лимфоцитами). «Помощники» T-хелперы. «Летописцы», они же Т-лимфоциты памяти. Т-регуляторные клетки — что-то вроде чиновников. Но в каждом из этих классов есть свои многочисленные подклассы, с разными рецепторами, заточенными на разные типы антигенов (веществ, вызывающих иммунную реакцию). Каким-то из них ближе РТПХ, каким-то — РТПО. Важные игроки в борьбе с опухолевыми клетками — Т-лимфоциты памяти. Но не все, а только некоторые. А еще возможность участия лимфоцита в реакции против хозяина или против опухоли зависит от того, на какой стадии жизненного цикла он находится. Т-лимфоциты, еще ни разу не встречавшиеся с антигенами, так называемые наивные Т-лимфоциты, имеют больше шансов принять участие в РТПХ.

Есть еще много обстоятельств и условий, определяющих фронт работы лимфоцита. Составить полный список, по крайней мере сейчас, невозможно. Исследователи пока действуют во много вслепую: пробуя те или иные воздействия, пытаются заставить трансплантат работать так, как им хочется. Как сказано в одной из работ, опубликованных под эгидой НМИЦ гематологии, каждый трансплантационный центр выбирает режим профилактики РТПХ исходя из собственного клинического опыта.

В большом и довольно сложном для понимания обзоре «Стратегии усиления и сохранения РТПО без усиления РТПХ», вышедшем пару лет назад, перечисляются способы, которые вроде бы (а как иначе сказать, когда все зыбко и плохо доказано) могут способствовать реакции «трансплантат против опухоли», не усиливая атаку на хозяина. Их набралось больше двух десятков. Например, подбор донора, который НЕ совпадает с реципиентом по гену тканевой совместимости DPB1: на РТПХ это сказывается не очень сильно, а РТПО вроде бы усиливает. Удаление наивных Т-лимфоцитов из трансплантата: частота реакции «трансплантат против хозяина» не уменьшается, но она почему-то начинает лучше поддаваться лекарственной терапии. Переливание реципиенту донорских лимфоцитов — но не всех, а специально отобранных. Переливание NK-лимфоцитов от стороннего донора (не того, от которого был взят костный мозг). Переливание T-лимфоцитов с химерными (искусственно созданными) рецепторами. Использование цитокинов — молекул, регулирующих активность клеток и их взаимодействие. Использование разных препаратов в разных сочетаниях. И так далее, вплоть до введения в лимфоциты «суицидального гена», который ограничивает время их жизни, не давая развиться сильной РТПХ.

Зато когда и если во всем этом удастся получше разобраться, эффект может далеко выйти за пределы лечения лейкозов. В мире ведутся исследования по использованию РТПО против разных видов рака даже на этапе образования метастазов. Пересаживать пытаются и костный мозг, и разные виды лимфоцитов. В некоторых случаях доходило до того, что удавалось добиться исчезновения метастазов. Но, как деликатно сказано в одной из работ на эту тему, наблюдается «чрезвычайная вариабельность эффекта ТПО». Иначе говоря, все сложно.


Стать донором Помочь донорам
Читайте также
22 июня 2022
16 июня 2022
03 июня 2022
26 мая 2022
20 мая 2022
13 мая 2022
28 апреля 2022
08 апреля 2022
01 апреля 2022
30 марта 2022
23 марта 2022
16 марта 2022