Чтение с Кровь5: фрагмент из книги «В погоне за жизнью»
Что делать, когда сталкиваешься с тяжелым, да еще и малоизученным заболеванием? Как найти лечение, которое поможет? На собственном примере об этом рассказывает доктор Дэвид Файгенбаум в книге «В погоне за жизнью. История врача, опередившего смерть и спасшего себя и других от неизлечимой болезни». Кровь5 публикует фрагмент из нее с разрешения издательства «МИФ».
В 1954 году один патологоанатом из Массачусетса впервые разглядел в лимфоузлах десятка пациентов, страдающих от схожих симптомов, определенные микроскопические неоднородности. Врача звали Бенджамин Кастлеман. Болезнь назвали в его честь.
На этом простая часть названия кончается. Первый намек на сложность моего заболевания кроется в его полном наименовании. В английской аббревиатуре iMCD буква i обозначает «идиопатический». В сущности, это значит одно: мы не знаем, что вызывает эту болезнь.
На тот момент, когда мне поставили диагноз, было известно лишь то, что виноваты во всем цитокины – белки, которые вырабатываются в иммунных клетках и выполняют целый ряд функций в инициировании и координации всех действий в системе.
Точнее говоря, речь шла об одном конкретном цитокине – интерлейкине-6, или IL-6. Он выделяется в организме любого человека – прямо сейчас у вас он наверняка имеется в некотором количестве – и помогает бороться с инфекциями и раком. Однако у больных iMCD выработка IL-6 разгоняется слишком сильно и не прекращается.
Начинается бешеный огонь по своим, а это вызывает симптомы гриппоподобного заболевания и угрожающие жизни нарушения функции печени, почек, сердца, легких и костного мозга.
Что же провоцирует излишнюю выработку интерлейкина-6? В этом и состояла одна из загадок болезни Кастлемана. Может быть, причина в каком-то особенно вредном инородном факторе, например в вирусе, а может быть, дело в появлении в организме раковых клеток? Или, скорее, природа триггера эндогенная: мутация в генетическом коде иммунных клеток, запрограммированная от рождения или приобретенная в течение жизни? Никто не знал.
Не было даже понятно, каким заболеванием следует считать iMCD – аутоиммунным, раковым или вирусным. Болезнь не поддавалась классификации и, казалось, представляла собой некий гибрид между лимфомой (раком) и волчанкой (аутоиммунным заболеванием), занимая нейтральное пространство между ними.
Еще я узнал, что болезнь Кастлемана проявляется по-разному и от подтипа – как и в случае с раком – зависит многое. Мой подтип не просто «идиопатический», а еще и «мультицентрический», или «многоядерный»: при нем в организме обнаруживается несколько областей с увеличенными лимфоузлами, похожими при изучении под микроскопом на то, что описал доктор Кастлеман.
Лимфоузлы – это «базы» иммунных клеток. Там они получают приказ, с кем и как сражаться и как не повредить при этом здоровых «собратьев». Для осуществления столь сложного процесса, постоянно протекающего в нашем организме, различные иммунные клетки должны попадать в определенные места лимфоузла; туда они доставляют и там же получают необходимую информацию.
При болезни Кастлемана в лимфоузлах, изрезанных кровеносными сосудами, иммунные клетки распределяются неправильно.
Следовательно, они могут получить неверное сообщение, переключиться в режим нападения и атаковать организм.
Есть еще три формы болезни Кастлемана, представляющие под микроскопом такую же необычную картину. Первая – это уницентрическая болезнь Кастлемана (UCD). В данном случае симптомы мягче, чем при iMCD, увеличенные лимфоузлы имеются в одной ограниченной области и их хирургическое удаление часто ведет к исцелению.
Второй вариант – это мультицентрическая болезнь Кастлемана с POEMS-синдромом, при которой небольшое количество раковых клеток вызывает такие же клинические и лабораторные отклонения, как iMCD. Удаление этих клеток останавливает болезнь.
Последняя разновидность – это мультицентрическая болезнь Кастлемана, связанная с вирусом герпеса восьмого типа (HHV-8). Данный синдром тоже почти идентичен iMCD, но появляется из-за неконтролируемого заражения вирусом HHV-8. Исследования этого подтипа болезни Кастлемана продвинулись довольно далеко, но пока не были определены его причины, механизмы и ключевые типы иммунных клеток; прогноз при нем давался даже худший, чем при iMCD. Теперь тайна разгадана, и эффективные методы лечения значительно улучшили ожидаемую продолжительность жизни пациентов.
Из этого следовало, что моя форма заболевания тоже уязвима – надо только понять, что лежит в ее основе.
Но даже после такого радостного открытия читать данные о выживаемости было нелегко. Как и в случае с полиорганной недостаточностью, то, что я изучал в медицинской школе касательно выживаемости, обрело для меня новое, личное значение.
Примерно тридцать пять процентов пациентов, больных iMCD, умирают в течение пяти лет после постановки диагноза. Это сопоставимо со средним показателем выживаемости, если взять данные по всем видам рака вместе, но смертность от iMCD выше, чем при лимфоме, раке мочевого пузыря, раке молочной железы, рассеянном склерозе и раке предстательной железы. Примерно шестьдесят процентов пациентов с iMCD умирают в течение десяти лет после постановки диагноза. В отличие от многих других ужасных проблем со здоровьем, iMCD может настигнуть человека в любом возрасте, поэтому под ударом зачастую оказываются дети и молодежь.
Я много раз перечитывал статьи, пытаясь найти какие-то зацепки, указывающие на причины, типы иммунных клеток и цепочки передачи сигнала, характерные для моей болезни. Все это оставалось неизвестным, хотя с того момента, как доктор Кастлеман сообщил о первом подобном случае, прошло уже пять с половиной десятилетий.
Единственный прорыв – это подтвержденный исследованиями на ряде пациентов вывод о том, что выработка IL-6 у них становится избыточной. Однако мы, медики, видим только то, что ищем, – в этом-то и заключается проблема. IL-6 – один из немногих цитокинов, уровень которых измеряли у пациентов с iMCD. Поскольку ученым известны сотни цитокинов, могли быть и другие – играющие важную роль в развитии болезни, но еще не изученные.
В Японии для лечения iMCD был одобрен препарат тоцилизумаб, блокирующий рецепторы IL-6 и показавший эффективность у части пациентов. Однако из-за несоответствия требованиям Управления по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств (FDA) в отношении эффективности, безопасности и строгого соблюдения методов и технологии исследования лечить им iMCD в США не разрешили.
В то же время он был допущен к применению при ревматоидном артрите и имелся в продаже – так что моим врачам в клинике Университета Дьюка, если бы они захотели его попробовать, надо было лишь получить одобрение страховой компании. Но они обо всем этом просто не подозревали.
В тот момент я сам только начинал заниматься болезнью Кастлемана и тоже не знал о японском опыте. Я понимал лишь, что это заболевание удивительно сложное и, бесспорно, захватывающее. Если забыть о несчастьях, которые оно приносит, то феноменальным можно назвать сам факт, что иммунная система способна атаковать органы человека.
Примерно в тот период, когда я пытался как можно больше узнать о iMCD и спастись, ученые уже применяли для борьбы с раком некоторые знания о цитокинах, полученные при работе с пациентами с iMCD.
Это одно из эпохальных достижений медицины: мы стали учиться на угрозах нашему здоровью, не стесняясь использовать оружие врага и наносить ответный удар.
В данном случае идея заключается в том, чтобы направить огневую мощь иммунной системы исключительно на рак. Конечно, это рискованно. Применение такого мощного оружия «не по назначению» порой ведет к тому, что пациенту становится хуже до того, как достигается результат.
За последние два десятилетия мои коллеги в Пенсильванском университете и в других местах научились перепрограммировать специализированные иммунные клетки-киллеры – так называемые T-клетки – таким образом, чтобы они экспрессировали на своей поверхности определенные белки. Для этого T-клетки берут из организма пациента и вводят в них генетический материал с помощью определенных компонентов вируса иммунодефицита человека.
Затем эти клетки, называемые теперь T-клетками с химерным рецептором антигена (или CAR-T-клетки), снова вводят пациенту, и они начинают убивать – выделяют цитокины и активируют иммунную систему для уничтожения раковых клеток с определенными клеточными маркерами. Неудивительно, что многим от этого быстро становится очень плохо.
Одна из первых пациенток, которую лечили CAR-T-клетками, умирала в отделении интенсивной терапии с органной недостаточностью, гиперактивностью иммунной системы и симптомами, почти идентичными iMCD. Уровень IL-6 у нее был запредельный.
И врачи решили попробовать тоцилизумаб – блокатор рецепторов IL-6, изначально разработанный в Японии для лечения iMCD.
Это сработало. Если бы тоцилизумаб не спас ей жизнь, всю программу исследования CAR-T-клеток могли бы свернуть. Сегодня этот вид терапии одобрен FDA для применения при множестве видов лейкемии и лимфомы и остается последней надеждой в отчаянной борьбе со многими другими онкологическими заболеваниями.
Бытует представление, что так называемые чудесные лекарства появляются каждый день, а медицина умеет справляться почти со всеми нашими недугами.
Это представление во многом рождается благодаря средствам массовой информации, которые предпочитают говорить исключительно о «революциях». В них нет заголовков вроде «Сто тысяч последних лабораторных экспериментов не привели к прорыву».
Многие верят, что «чудеса» происходят сами собой и просто падают в руки ученых. Это, конечно, не так, и тоцилизумаб тому подтверждение. Доктор Кадзуюки Ёсидзаки, первым обнаруживший высокий уровень IL-6 у нескольких пациентов с iMCD, в 1990-х и 2000-х годах потратил более десяти лет на разработку тоцилизумаба для терапии этого заболевания, и, прежде чем проводить клиническое испытание на других людях, он опробовал препарат на себе. Он хотел доказать, что препарат безопасен.
Когда я спросил его о том случае, доктор рассмеялся, показал на свою руку и сказал:
– Нет-нет-нет. Я его себе не вводил. Его мне ввела медсестра.
Кадзуюки – не первый и не последний ученый-медик, поставивший опыт на себе. Вообще говоря, такие экспериментаторы получили двенадцать Нобелевских премий. Доктор Вернер Форсман, пионер в области катетеризации сердца, ввел катетер в вену на собственной руке, успешно направив его к сердцу. Чтобы доказать, что определенный вид бактерий вызывает язву желудка, Барри Маршалл выпил бульон с этими бактериями. Это привело к Нобелевской премии и созданию совершенно нового – и успешного – способа лечения подобных язв.
Пример Кадзуюки – как ученого и как объекта исследования – стал для меня очень, очень значимым. Собирая информацию о болезни Кастлемана, я чувствовал, что просыпается та сторона моей натуры, о которой мне пришлось временно забыть с тех пор, как я впервые попал в кабинет неотложной помощи. Я снова почувствовал себя врачом. Однако теперь эта роль подходила мне не так хорошо, как раньше.
Врачей учат видеть в заболевании сумму элементов, с которыми способны хорошо справляться наши диагностические инструменты. Нас готовили – и это справедливо – заниматься лишь тем, что мы можем исправить. Став пациентом, я осознал все очевидные недостатки такого узкого подхода. Я начал понимать слова Сьюзен Зонтаг, говорившей, что все мы рождаемся с двойным гражданством и в итоге вынуждены провести некоторое время в царстве больных. Моя болезнь не была просто суммой своих симптомов – она определила мои отношения с миром и людьми вокруг.
