В США подвели десятилетние итоги первого применения CAR-T – суперсовременного способа лечения острого лимфобластного лейкоза. В мире эта технология ежегодно спасает тысячи жизней. А в России ее, увы, до сих пор не могут узаконить. Тем не менее некоторых российских больных этим методом все же лечат. Как – разбиралась Кровь5.

T против B

В 2010 году нескольким умирающим от B-клеточного лейкоза пациентам предложили в качестве последнего шанса попробовать новое экспериментальное лечение, разработанное группой ученых в Университете Пенсильвании. У больных методом афереза взяли T-лимфоциты (кто это такие, мы подробно писали тут) и перепрограммировали рецепторы этих иммунных клеток методом генной инженерии. Так лимфоциты научились распознавать и уничтожать других представителей защитных сил нашего организма – B-клетки, чье перерождение и вызывало у данных пациентов рак. Эти переученные T-клетки размножили в лабораторных условиях и ввели обратно в организмы больных. И они начали стремительно уничтожать B-клетки – и больные, и здоровые. Чтобы понимать масштабы: масса погибших опухолей у тех тяжелобольных пациентов измерялась килограммами. Отсюда осложнения, с которыми тогда толком не умели бороться, высокая температура, цитокиновый шторм (явление, ставшее всем знакомым после начала пандемии коронавируса) – в общем, выжили не все.

При этом три человека, спасти которых врачи до этого уже отчаялись, полностью выздоровели, положив начало новой медицинской технологии, получившей название CAR-T (CAR – английская аббревиатура от «химерный рецептор антигена»). Если интересно больше узнать про тот опыт, послушайте посвященный ему выпуск моего любимого научного подкаста «Голый землекоп». Но сейчас нас интересует то, что стало с этими людьми по прошествии более чем десяти лет. Так вот, в их организмах сохранились те самые перепрограммированные Т-клетки, которые по-прежнему защищают их от рака. Соответствующее исследование опубликовал в феврале журнал Nature. В нем рассказывают о двух участниках того, первого эксперимента: Даге Олсоне (ему сейчас уже 75 лет) и Уильяме Людвиге (он, к сожалению, недавно умер от коронавируса). Что случилось с третьим пациентом, история умалчивает.

Десять лет спустя

– В мире в начале 2010-го работали несколько академических групп, экспериментировавших с перепрограммированием Т-клеток, все они базировались в США. И та группа из Пенсильвании не первой сумела перепрограммировать клетки, но первой придумала, как сделать лекарство и коммерциализировать эту технологию. Следом свои лекарства сделали и другие группы. В результате образовалось три ключевых игрока. Технологию той, первой группы приобрела Novartis, еще одну – Kite Pharma, третью – Juno Pharmaceuticals. Первые две одобрили свои продукты для клинического применения в 2017 году: Novartis – в августе, Kite, кажется, в октябре. У Juno сначала были проблемы, но потом свой продукт зарегистрировали и они, – рассказывает директор Института гематологии, иммунологии и клеточных технологий ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр детской гематологии, онкологии и иммунологии имени Дмитрия Рогачева» Михаил Масчан.

Масчан – основной российский эксперт по CAR-T, ведь лечат по этой технологии пока только в Центре Дмитрия Рогачева. А вот в мире методика пошла в массы.

Помимо перечисленных лидеров индустрии еще есть компании второго ряда, чьи технологии тоже вполне активно применяются в клиниках. Всего же речь идет о сотнях компаний и отдельных групп в Америке, Европе и немного – в Японии. Особняком стоит Китай – второй после США, если не первый в мире по применению этой технологии.

– А отдельных команд, технически способных перепрограммировать Т-клетки, их вообще тысячи, – констатирует Михаил Масчан.

На сегодня CAR-T применяется против трех болезней, все они онкогематологические. Во-первых, против B-клеточных разновидностей острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ), во-вторых, против B-клеточной лимфомы у взрослых и, наконец, против множественной миеломы (это тоже взрослая болезнь).

– Если смотреть мировую статистику по всем трем заболеваниям, то ремиссия происходит в 60–90% случаев, – рассказывает Масчан. – У нас (мы лечим только ОЛЛ) – 90%. Причем 40–50% пациентов в мировой практике оказываются в ремиссии надолго. Сейчас в мире проводится несколько тысяч таких процедур в год, и в недалеком будущем, конечно, появится подробная статистика. Уже сейчас нет сомнений, что некоторым людям CAR-T помогает полностью и навсегда. Но пока рано судить, какой это процент больных.

Журналисты иногда пишут о CAR-T как о технологии, которая позволит чуть ли не раз и навсегда покончить с определенными видами рака и заменит более старые методы лечения. Но Михаил Масчан советует не обольщаться.

– Я не думаю, что когда-нибудь эти заболевания будут лечить одним-единственным лекарством, – говорит он. – Как сейчас никто не ограничивается единственным препаратом химиотерапии. Не уйдет в прошлое и трансплантация костного мозга. Наоборот, у нас в центре тренд – после CAR-T предлагать пациентам пересадку

Часть CAR-T-технологий имеет своей мишенью антиген CD19, характерный для B-лимфоцитов. Соответственно, они предназначаются против злокачественных перерождений B-клеток (ОЛЛ и лимфом). Другие, нацеленные на антиген BCMA, характерный для плазматических клеток, помогают против множественной миеломы.

– Во всех ныне используемых технологиях CAR-T против рака обучают T-клетки, которые самой природой созданы для борьбы с опухолями. Они могут заползать в разные труднодоступные места организма. У них есть клеточная память. Они способны жить в течение месяцев и лет, что подтверждает недавняя публикация в Nature, – объясняет Михаил Масчан. – Но, по идее, можно перепрограммировать не только этот вид лейкоцитов.

Чисто теоретически использовать можно макрофаги, моноциты, NK-клетки. С последними сейчас проводятся соответствующие эксперименты.

– Из перепрограммированных NK-клеток можно было бы сделать универсальное лекарство, – рассуждает Масчан. – То есть не забирать их каждый раз у пациента, а заранее взять NK-клетки у здорового донора, перепрограммировать и хранить, пока они кому-нибудь не понадобятся.

С T-клетками такой фокус не прошел бы. Если пересадить их из одного организма в другой, они могут начать его атаковать – это как раз причина известной при трансплантации костного мозга реакции «трансплантат против хозяина». NK-клетки такого эффекта не вызовут. Но это пока, повторим, только эксперименты.

Отечественные проблемы

В России тоже есть несколько групп, которые работают с CAR-T – в разной степени успешно. Например, в Национальном медицинском исследовательском центре имени В.А. Алмазова активно разрабатывают собственную технологию.

– Насколько мне известно, ни одна из отечественных групп не дошла до стадии клинических испытаний, – говорит Михаил Масчан. – Наш собственный опыт несколько отличается. Мы взяли готовую чужую технологии и наладили ее у себя.

Тут Центр Дмитрия Рогачева работает в партнерстве с немецкой компанией Мiltenyi Biotec («Милтени Биотек»), приобретая реагенты и расходные материалы и перепрограммируя клетки пациентов прямо в стенах клиники. Крупные участники фармацевтического рынка действуют по-другому. У них построены огромные лаборатории-фабрики, куда самолетами везут Т-клетки каждого пациента. Логистика, конечно, сложная, зато технология отрабатывается на множестве больных, и все происходит фактически в индустриальных условиях.

Технологию начали осваивать в Центре Дмитрия Рогачева в 2016 году, а в 2018-м стали лечить первых пациентов. Всего на сегодня пролечено больше 80 детей.

– Сейчас по нашим стопам пошли в петербургском НМИЦ онкологии имени Н.Н. Петрова. Они пробуют ту же технологию, что и мы, совместно с НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии имени Р.М. Горбачевой, – рассказывает Масчан. – Но, насколько мне известно, у них еще не было возможности полечить пациентов.

Проблемы для российских исследователей, которые пытаются сделать отечественную CAR-T, собственно, две. Во-первых, технология очень дорогая, и для клинических испытаний на одном пациенте нужно несколько миллионов рублей. Если вы хотите испытать новую методику хотя бы на 20 пациентах, вам нужно, соответственно, не меньше 100 млн рублей. Таких грантов сейчас практически никто не дает. Вторая проблема – юридическая.

– Когда мы начинали заниматься CAR-T, это вообще никак не регулировалось законодательно, – объясняет Масчан. – В 2017 году вступил в силу Федеральный закон №180 «О биомедицинских клеточных продуктах», согласно которому мы и двигались с регуляторной точки зрения.

Чтобы одобрить CAR-T, надо было сертифицировать производство, чем в Центре Дмитрия Рогачева и занимались. Собирали документы. Но, к сожалению, месяц назад оказалось, что закон будет изменен и CAR-T им не будет регулироваться, а будет регулироваться как лекарство.

– Скорее всего, это отсрочит сертификацию нашей технологии еще на два-три года. Зато в этом году должны одобрить первые CAR-T как лекарства. Насколько мне известно, заявку на регистрацию своего продукта подала Novartis. Вслед за ней то же самое пытаются сделать еще несколько фармкомпаний, – рассказывает Михаил Масчан.

Тут вопрос, чем считать CAR-T. Если говорить о статусе, это чем-то похоже на трансплантацию костного мозга. Живые клетки человека, которые становятся препаратом. В Германии, например, костный мозг, забранный у донора, считается лекарством, в России – нет. Медицинские компании считают CAR-T лекарством, в Центре Дмитрия Рогачева склоняются к тому, что это медицинская технология.

В нынешнем правовом вакууме врачи пользуются правом назначать незарегистрированный препарат по жизненным показаниям на основании врачебного консилиума. Благодаря этому CAR-T получают пациенты из Центра Дмитрия Рогачева. На днях о первом опыте такого лечения сообщили и в НМИЦ гематологии. Терапию получил 68-летний Василий Захарович из Коломны, больной лимфомой. Но это разовый пример, ни о каком системном применении технологии для взрослых речи пока не идет.

Так что для большинства российских пациентов единственный шанс получить CAR-T – это лечение за границей на платной основе. Но технология эта очень дорогая.

– Коммерческий продукт в США стоит 300–500 тысяч долларов, – объясняет Михаил Масчан. – Что касается нашего производства, то не могу назвать точную себестоимость, потому что мы не платим за часть необходимых реагентов, но она примерно в десять раз меньше.

Россиянам, как часто бывает, просто не повезло. В Швеции и во Франции это дорогое лечение покрывается страховкой. В Израиле тоже. В Центре Дмитрия Рогачева помощь осуществляется благодаря фонду «Врачи, инновации, наука – детям» и частным благотворителям.

Правда, в силу последних событий перспективы CAR-T в России неочевидны.

– Это очень сложная технология, многие ее составляющие и расходные материалы производятся в западных странах самыми разными компаниями. Не факт, что мы сумеем ее сохранить, – констатирует Михаил Масчан.

Кроме того, при падении курса рубля и без того дорогая CAR-T станет для россиян еще менее доступной. Пока же в Центре Дмитрия Рогачева остается набор реагентов для четырех пациентов.

Фото предоставлены НМИЦ ДГОИ им Дмитрия Рогачева