Если особо не вникать в вопрос свободы воли, мы, люди, легко совершаем неожиданные, несуразные действия. Нам ничего не стоит выполнить просьбу «Назови любое число». А вот нашим клеткам произвольные поступки даются нелегко. Их жизнь четко запрограммирована, предопределена наследственной информацией, возрастом, сигналами из окружающего мира. Но как быть, если от них требуется что-то именно случайное? Например, лимфоцит должен выбрать один из сотен миллиардов подходящих для него рецепторов. Природе тогда приходится идти на хитрости.

Я уже рассказывал о взрослении, жизненных перипетиях, работе Т-лимфоцита и B-лимфоцита – главных героев нашего адаптивного иммунитета и главных противников любых трансплантаций. Жизнь у обоих непростая. И на одном из ее этапов перед ними встает проблема – выбрать рецептор, то есть конструкцию из белков, с помощью которых лимфоцит будет охотиться на враждебных организму микробов, а также на собственные клетки, которые по каким-то причинам стали «неправильными».

Рябина догадалась, что дроздов можно приманивать ягодами, палочники приняли коллективное решение подражать сухим палочкам, а наши лимфоциты сгрудились вокруг большой кучи рецепторов и вытягивают оттуда какой кому понравится. Но как безмозглые клетки выполняют эту умную задачу?

Модель для сборки

«Генератор случайных событий», помогающий лимфоцитам принимать решения, устроен сложно. Но база – набор элементов конструктора, с которыми он работает, – довольно проста для человеческого восприятия.

Рецептор Т-лимфоцита – это конструкция, наполовину погруженная в клетку. Верхняя часть высовывается наружу, талия проходит сквозь клеточную мембрану, а нижний конец болтается в цитоплазме, жидком клеточном нутре. Конструкция сделана из двух кусочков – подлиннее и покороче. Они связаны друг с другом, как два цветка в маленьком букете. Стебельки рецептора у всех Т-лимфоцитов одинаковые. А все разнообразие заключено в цветке.

Вот как это задумано на генетическом уровне. Вообще гены – это, можно сказать, самая готовая часть нашего организма. Геном полностью присутствует уже в зиготе, оплодотворенной яйцеклетке, из которой постепенно вырастает целый человек. А вот гены Т-клеточного рецептора составляют исключение: это полуфабрикат.

Верхняя часть длинного цветка кодируется тремя элементами. Они называются V, D и J. Но в геноме каждый из этих элементов существует во многих вариантах. У разных людей их разное количество, и к тому же по ряду причин их трудно посчитать. Я встречал такие цифры: V и D существуют в нескольких десятках вариантов, J менее разнообразен, обычно меньше десяти вариантов.

Разных вариантов длинных цепочек пока получается не то чтобы очень много – пара десятков тысяч. Но ведь многообразная верхняя часть есть и у короткого кусочка рецептора. Тут выбор поменьше: полуфабрикат гена состоит всего из двух элементов, V и J, и это дает меньше тысячи вариантов. Но если умножить на количество вариантов длинной цепочки, получается уже довольно приличное разнообразие – миллионов десять. Весь этот процесс конструирования гена из подручного материала называется V(D)J-рекомбинация.

А теперь вишенка на торте. Три детали – V, D и J – соединяются друг с другом не очень аккуратно. Не потому, что наш геном иначе не умеет. Тут небрежность умышленная. Как у поэта, который бросил своего героя «в минуту, злую для него» и позволил читателю самому придумывать самые разные завершения этой грустной истории. На стыках может добавиться несколько аминокислот, а может, наоборот, выпасть. И вот эта особенность дает уже практически неограниченное разнообразие Т-лимфоцитов.

Как стать лучше

Белки, из которых состоят рецепторы, – это большие и сложные молекулы. Цепочка аминокислот в них скручивается, образует сложные трехмерные структуры, форма которых определяется первоначальным устройством белка. Эти сложные структуры на изменчивом конце рецептора должны точно состыковаться, защелкнуться с белками микроба. Которые, конечно, тоже скручены-перекручены. Если у какого-то лимфоцита это получилось, он начинает размножаться, и его потомство, вооруженное такими же, как у него, рецепторами, атакует инфекцию.

У B-лимфоцитов все устроено примерно так же. Но все-таки чуть хитрее.

Рецептор B-лимфоцита – это букетик побольше. В нем два одинаковых длинных цветка и два одинаковых коротких. Поэтому у него два кончика-присоски, и, раз уцепившись за враждебные белки, держаться он будет очень крепко. Механизм разнообразия тот же: в трех условных коробочках – V, D и J – лежат элементы конструктора, из которых можно сделать единственный в своем роде ген, а на его основе – единственный в своем роде рецептор, по ходу дела добавив несколько случайных элементов.

Но B-лимфоциты этим не ограничиваются. По хитроумию они обогнали своих родственников. B-лимфоцит, который уже построил свой рецептор, но, скажем так, не очень удачно (например, он способен атаковать собственные вполне здоровые клетки организма), получает шанс исправиться. D-цепочка в уже готовом гене подвергается новым случайным перестройкам, так что неудачливый B-лимфоцит, слегка изменившись, все-таки может на что-то сгодиться.

Мечта нуклеотида

Осталось автоматизировать все эти замыслы и намерения лимфоцитов. Тут мы вплотную подходим к совершенно непонятной простому человеку микробиологии. Но если говорить очень примитивно, происходит примерно следующее.

В дело вступают ферменты рекомбиназы, запускающие весь процесс. Благодаря им задействованные в рекомбинации участки скрученной в спираль хромосомы склеиваются между собой. Где конкретно произойдет склейка, предсказать невозможно, ведь ДНК тонка, нежна, а форма ее нестабильна. Но главное в том, что особые сигнальные последовательности нуклеотидов – генетических букв, сопровождающих участки V, D и J, – разрешают только «правильные» слипания.

На первом этапе рекомбинации деталь конструкции из сектора D соединяется с деталью из группы J. На втором – уже образовавшаяся структура D+J стыкуется с элементом V. Ну а затем остальные детали V, D и J, которые лимфоциту больше не нужны, вырезаются из генома и отправляются в утиль или же окружаются цепочками нуклеотидов, сигнализирующих о том, что при образовании на основе ДНК белков на них просто не нужно обращать внимания.

Рецептор в свободном плавании

Т-лимфоциту живется, на первый взгляд, проще: он работает с инфекцией напрямую. А B-лимфоцит должен не только подойти для борьбы с конкретным микробом, но и научиться вырабатывать антитела, которые будут жить в крови своей жизнью, атакуя именно этого микроба. Дело, однако, в том, что антитело и рецептор – это почти одно и то же. Они состоят из одних и тех же элементов. По сути, антитело, оно же иммуноглобулин, – это рецептор, оторвавшийся от родительской клетки и решивший жить самостоятельно.

Интересно, что родительские B-лимфоциты (их к этому моменту обычно называют плазматическими клетками), размножаясь и вырабатывая антитела, продолжают настраивать их изменчивую часть, пытаясь подобрать наиболее подходящий для борьбы с инфекцией вариант.

Но я опять сбиваюсь на одушевление клеток. Лимфоцит по-прежнему ни о чем не думает и ничего не хочет. Просто при размножении В-клеток происходят мутации в гене, кодирующем изменчивый конец антитела. Если в результате у какой-то из дочерних клеток антитела начинают лучше справляются с инфекцией, клетка получает обратную связь и размножается еще активнее. И это ее не может не радовать.