Свобода воли на клеточном уровне – Кровь5

Алексей Каменский

Свобода воли на клеточном уровне

Как лимфоциты и антитела принимают решения и выбирают свою судьбу

Если особо не вникать в вопрос свободы воли, мы, люди, легко совершаем неожиданные, несуразные действия. Нам ничего не стоит выполнить просьбу «Назови любое число». А вот нашим клеткам произвольные поступки даются нелегко. Их жизнь четко запрограммирована, предопределена наследственной информацией, возрастом, сигналами из окружающего мира. Но как быть, если от них требуется что-то именно случайное? Например, лимфоцит должен выбрать один из сотен миллиардов подходящих для него рецепторов. Природе тогда приходится идти на хитрости.

Я уже рассказывал о взрослении, жизненных перипетиях, работе Т-лимфоцита и B-лимфоцита – главных героев нашего адаптивного иммунитета и главных противников любых трансплантаций. Жизнь у обоих непростая. И на одном из ее этапов перед ними встает проблема – выбрать рецептор, то есть конструкцию из белков, с помощью которых лимфоцит будет охотиться на враждебных организму микробов, а также на собственные клетки, которые по каким-то причинам стали «неправильными».

Каждый лимфоцит выбирает себе особый, не похожий на другие рецептор. Легко сказать «выбирает». Вопрос, как он это делает, я деликатно обходил стороной. Проще всего говорить о таких вещах, наделив весь окружающий мир волей и душой.

Рябина догадалась, что дроздов можно приманивать ягодами, палочники приняли коллективное решение подражать сухим палочкам, а наши лимфоциты сгрудились вокруг большой кучи рецепторов и вытягивают оттуда какой кому понравится. Но как безмозглые клетки выполняют эту умную задачу?

Модель для сборки

«Генератор случайных событий», помогающий лимфоцитам принимать решения, устроен сложно. Но база – набор элементов конструктора, с которыми он работает, – довольно проста для человеческого восприятия.

Рецептор Т-лимфоцита – это конструкция, наполовину погруженная в клетку. Верхняя часть высовывается наружу, талия проходит сквозь клеточную мембрану, а нижний конец болтается в цитоплазме, жидком клеточном нутре. Конструкция сделана из двух кусочков – подлиннее и покороче. Они связаны друг с другом, как два цветка в маленьком букете. Стебельки рецептора у всех Т-лимфоцитов одинаковые. А все разнообразие заключено в цветке.

Вот как это задумано на генетическом уровне. Вообще гены – это, можно сказать, самая готовая часть нашего организма. Геном полностью присутствует уже в зиготе, оплодотворенной яйцеклетке, из которой постепенно вырастает целый человек. А вот гены Т-клеточного рецептора составляют исключение: это полуфабрикат.

Верхняя часть длинного цветка кодируется тремя элементами. Они называются V, D и J. Но в геноме каждый из этих элементов существует во многих вариантах. У разных людей их разное количество, и к тому же по ряду причин их трудно посчитать. Я встречал такие цифры: V и D существуют в нескольких десятках вариантов, J менее разнообразен, обычно меньше десяти вариантов.

Каждый Т-лимфоцит на одном из этапов своего развития выбирает (пока что без одушевления не обойтись) один V-кусочек, один D и один J. Так отдельно взятая клетка создает единственный в своем роде ген, кодирующий ее единственный в своем роде рецептор.

Разных вариантов длинных цепочек пока получается не то чтобы очень много – пара десятков тысяч. Но ведь многообразная верхняя часть есть и у короткого кусочка рецептора. Тут выбор поменьше: полуфабрикат гена состоит всего из двух элементов, V и J, и это дает меньше тысячи вариантов. Но если умножить на количество вариантов длинной цепочки, получается уже довольно приличное разнообразие – миллионов десять. Весь этот процесс конструирования гена из подручного материала называется V(D)J-рекомбинация.

А теперь вишенка на торте. Три детали – V, D и J – соединяются друг с другом не очень аккуратно. Не потому, что наш геном иначе не умеет. Тут небрежность умышленная. Как у поэта, который бросил своего героя «в минуту, злую для него» и позволил читателю самому придумывать самые разные завершения этой грустной истории. На стыках может добавиться несколько аминокислот, а может, наоборот, выпасть. И вот эта особенность дает уже практически неограниченное разнообразие Т-лимфоцитов.

Как стать лучше

Белки, из которых состоят рецепторы, – это большие и сложные молекулы. Цепочка аминокислот в них скручивается, образует сложные трехмерные структуры, форма которых определяется первоначальным устройством белка. Эти сложные структуры на изменчивом конце рецептора должны точно состыковаться, защелкнуться с белками микроба. Которые, конечно, тоже скручены-перекручены. Если у какого-то лимфоцита это получилось, он начинает размножаться, и его потомство, вооруженное такими же, как у него, рецепторами, атакует инфекцию.

Точная состыковка – случайное событие, для отдельно взятого лимфоцита не слишком вероятное. Чтобы оно произошло, должно быть как можно больше разных Т-лимфоцитов.

У B-лимфоцитов все устроено примерно так же. Но все-таки чуть хитрее.

Рецептор B-лимфоцита – это букетик побольше. В нем два одинаковых длинных цветка и два одинаковых коротких. Поэтому у него два кончика-присоски, и, раз уцепившись за враждебные белки, держаться он будет очень крепко. Механизм разнообразия тот же: в трех условных коробочках – V, D и J – лежат элементы конструктора, из которых можно сделать единственный в своем роде ген, а на его основе – единственный в своем роде рецептор, по ходу дела добавив несколько случайных элементов.

Но B-лимфоциты этим не ограничиваются. По хитроумию они обогнали своих родственников. B-лимфоцит, который уже построил свой рецептор, но, скажем так, не очень удачно (например, он способен атаковать собственные вполне здоровые клетки организма), получает шанс исправиться. D-цепочка в уже готовом гене подвергается новым случайным перестройкам, так что неудачливый B-лимфоцит, слегка изменившись, все-таки может на что-то сгодиться.

Мечта нуклеотида

Осталось автоматизировать все эти замыслы и намерения лимфоцитов. Тут мы вплотную подходим к совершенно непонятной простому человеку микробиологии. Но если говорить очень примитивно, происходит примерно следующее.

В дело вступают ферменты рекомбиназы, запускающие весь процесс. Благодаря им задействованные в рекомбинации участки скрученной в спираль хромосомы склеиваются между собой. Где конкретно произойдет склейка, предсказать невозможно, ведь ДНК тонка, нежна, а форма ее нестабильна. Но главное в том, что особые сигнальные последовательности нуклеотидов – генетических букв, сопровождающих участки V, D и J, – разрешают только «правильные» слипания.

Можно себе представить, например, что D – это винтики, а J – гайки. Гайка легко накручивается на винт, но попробуйте накрутить одну гайку на другую!

На первом этапе рекомбинации деталь конструкции из сектора D соединяется с деталью из группы J. На втором – уже образовавшаяся структура D+J стыкуется с элементом V. Ну а затем остальные детали V, D и J, которые лимфоциту больше не нужны, вырезаются из генома и отправляются в утиль или же окружаются цепочками нуклеотидов, сигнализирующих о том, что при образовании на основе ДНК белков на них просто не нужно обращать внимания.

Рецептор в свободном плавании

Т-лимфоциту живется, на первый взгляд, проще: он работает с инфекцией напрямую. А B-лимфоцит должен не только подойти для борьбы с конкретным микробом, но и научиться вырабатывать антитела, которые будут жить в крови своей жизнью, атакуя именно этого микроба. Дело, однако, в том, что антитело и рецептор – это почти одно и то же. Они состоят из одних и тех же элементов. По сути, антитело, оно же иммуноглобулин, – это рецептор, оторвавшийся от родительской клетки и решивший жить самостоятельно.

Интересно, что родительские B-лимфоциты (их к этому моменту обычно называют плазматическими клетками), размножаясь и вырабатывая антитела, продолжают настраивать их изменчивую часть, пытаясь подобрать наиболее подходящий для борьбы с инфекцией вариант.

Но я опять сбиваюсь на одушевление клеток. Лимфоцит по-прежнему ни о чем не думает и ничего не хочет. Просто при размножении В-клеток происходят мутации в гене, кодирующем изменчивый конец антитела. Если в результате у какой-то из дочерних клеток антитела начинают лучше справляются с инфекцией, клетка получает обратную связь и размножается еще активнее. И это ее не может не радовать.


Стать донором Помочь донорам
Читайте также
22 июня 2022
16 июня 2022
03 июня 2022
26 мая 2022
20 мая 2022
13 мая 2022
28 апреля 2022
08 апреля 2022
01 апреля 2022
30 марта 2022
23 марта 2022
16 марта 2022