Реакция «трансплантат против хозяина» (РТПХ), при которой иммунные клетки донора атакуют организм реципиента, — одна из главных проблем при пересадке костного мозга. А с другой стороны, реакция «трансплантат против опухоли» (РТПО), при которой новый костный мозг помогает уничтожить оставшиеся после химиотерапии раковые клетки, — вещь очень нужная. И то и то — иммунные реакции. Чем они различаются и можно ли одновременно ослабить вредную и усилить полезную?

РТПХ — очень частое явление при пересадке костного мозга. Хоть донора с реципиентом и называют генетическими близнецами, их сходство ограничивается несколькими генами главного комплекса тканевой совместимости (HLA). А генов у человека — больше 20 тысяч. Конечно, гены HLA важнее всего при трансплантации, в основном именно от них зависит и сила РТПХ, и вероятность отторжения трансплантата. Но, во-первых, все-таки не всегда удается найти полностью совпадающего по HLA донора. А во-вторых, и помимо HLA донорским лимфоцитам есть к чему придраться в организме реципиента. Например, к так называемым минорным генам тканевой совместимости. Эти гены, в отличие от HLA, сгрудившихся на маленьком участке шестой хромосомы, рассеяны по всему геному. А объединяет их то, что их различие у донора и реципиента тоже вызывает иммунную реакцию при трансплантации. Но не такую сильную, как при несходстве генов HLA, и не всегда. (Подробнее Кровь5 писала об этом здесь.)

Из-за минорных генов РТПХ может возникать даже при 100-процентном совпадении по генам HLA — как у HLA-совместимых братьев и сестер. В их случае совместимость, как правило, означает, что гены HLA у них не просто схожие, а одинаковые: и отец, и мать передали обоим одни и те же наборы. Но из-за минорных генов и при пересадке от сиблинга РТПХ случается по крайней мере в 10% случаев.

Как жить с РТПХ, недавно писала в своей колонке Мария Идрисова. А бороться с ней можно разными способами. Но тут возникает дилемма. Нападая на чужие для них ткани — чаще всего первому удару подвергаются кожа и слизистые оболочки, — донорские лимфоциты фактически пытаются уничтожить реципиента. По крайней мере частично. Но при этом они могут уничтожать и раковые клетки, и тут препятствовать им не хотелось бы. Реакцию «трансплантат против опухоли» врачи заметили давно, впервые она была подробно описана еще в 1990 году.

Получается замкнутый круг: борясь с РТПХ, врач одновременно борется и с РТПО. А если донор и реципиент генетически «слишком похожи» — например, если они однояйцевые близнецы, — реакции «трансплантат против опухоли» не будет.

Теперь представлю вам главного героя РТПХ и РТПО. Среди лейкоцитов, клеток, отвечающих за иммунитет, большую часть — от 40% до 70% — составляют нейтрофилы. Это передовая линия обороны, при появлении инфекции они первые бросаются в бой. Но нейтрофилы борются в основном с бактериями и в РТПХ и РТПО не участвуют. Тут главное действующее лицо другое — лимфоциты. Среди лейкоцитов они вторые по численности, примерно треть от общего их количества. Обязанность лимфоцитов — убивать переродившиеся, «неправильные» клетки организма, которые могут стать или уже стали раковыми. Еще одна — убивать клетки, пораженные вирусами. Обе обязанности схожи. Лимфоцит должен проверить, из каких белков состоит клетка, и, если он эти белки не узнает, считает чужими, неправильными, значит, с клеткой происходит что-то нехорошее. То ли внутри вирус, то ли она перерождается — пора запускать программу ее уничтожения.

Задачи бороться с клетками реципиента или донора природа перед лимфоцитами не ставила — это побочный эффект. Просто клетки другого организма для лимфоцита тоже «какие-то не такие», потому он их и уничтожает. Получается, что, если мы каким-то образом пытаемся ликвидировать РТПХ, одновременно мы подавляем и РТПО. И наоборот. Как же быть?

Единство непохожих

Бороться с преступностью сложно, потому что преступники выглядят примерно так же, как обычные хорошие люди. Во всяком случае, надежного способа их различать пока не придумали. Похожая проблема у медиков, изучающих взаимодействие трансплантата с организмом реципиента. РТПХ и РТПО — похожие реакции. Разница в их механизме есть, но она пока не очень понятна. До красивой четкой схемы, как это работает, дело явно не дошло.

Суть в том, что за две реакции отвечают, скорее всего, все-таки разные лимфоциты. Точнее, разные Т-лимфоциты. Есть несколько видов таких лимфоцитов. «Убийцы» Т-киллеры (не путайте с натуральными киллерами, NK-лимфоцитами). «Помощники» T-хелперы. «Летописцы», они же Т-лимфоциты памяти. Т-регуляторные клетки — что-то вроде чиновников. Но в каждом из этих классов есть свои многочисленные подклассы, с разными рецепторами, заточенными на разные типы антигенов (веществ, вызывающих иммунную реакцию). Каким-то из них ближе РТПХ, каким-то — РТПО. Важные игроки в борьбе с опухолевыми клетками — Т-лимфоциты памяти. Но не все, а только некоторые. А еще возможность участия лимфоцита в реакции против хозяина или против опухоли зависит от того, на какой стадии жизненного цикла он находится. Т-лимфоциты, еще ни разу не встречавшиеся с антигенами, так называемые наивные Т-лимфоциты, имеют больше шансов принять участие в РТПХ.

Есть еще много обстоятельств и условий, определяющих фронт работы лимфоцита. Составить полный список, по крайней мере сейчас, невозможно. Исследователи пока действуют во много вслепую: пробуя те или иные воздействия, пытаются заставить трансплантат работать так, как им хочется. Как сказано в одной из работ, опубликованных под эгидой НМИЦ гематологии, каждый трансплантационный центр выбирает режим профилактики РТПХ исходя из собственного клинического опыта.

В большом и довольно сложном для понимания обзоре «Стратегии усиления и сохранения РТПО без усиления РТПХ», вышедшем пару лет назад, перечисляются способы, которые вроде бы (а как иначе сказать, когда все зыбко и плохо доказано) могут способствовать реакции «трансплантат против опухоли», не усиливая атаку на хозяина. Их набралось больше двух десятков. Например, подбор донора, который НЕ совпадает с реципиентом по гену тканевой совместимости DPB1: на РТПХ это сказывается не очень сильно, а РТПО вроде бы усиливает. Удаление наивных Т-лимфоцитов из трансплантата: частота реакции «трансплантат против хозяина» не уменьшается, но она почему-то начинает лучше поддаваться лекарственной терапии. Переливание реципиенту донорских лимфоцитов — но не всех, а специально отобранных. Переливание NK-лимфоцитов от стороннего донора (не того, от которого был взят костный мозг). Переливание T-лимфоцитов с химерными (искусственно созданными) рецепторами. Использование цитокинов — молекул, регулирующих активность клеток и их взаимодействие. Использование разных препаратов в разных сочетаниях. И так далее, вплоть до введения в лимфоциты «суицидального гена», который ограничивает время их жизни, не давая развиться сильной РТПХ.

Зато когда и если во всем этом удастся получше разобраться, эффект может далеко выйти за пределы лечения лейкозов. В мире ведутся исследования по использованию РТПО против разных видов рака даже на этапе образования метастазов. Пересаживать пытаются и костный мозг, и разные виды лимфоцитов. В некоторых случаях доходило до того, что удавалось добиться исчезновения метастазов. Но, как деликатно сказано в одной из работ на эту тему, наблюдается «чрезвычайная вариабельность эффекта ТПО». Иначе говоря, все сложно.