Профессор медицинского факультета Нью-Йоркского университета Борис Рейзис родился в Москве, закончил биологический факультет в Израиле, а последние лет десять возглавляет научно-исследовательские иммунологические лаборатории при крупнейших вузах США. О масштабах исследований, которые там ведутся, говорит хотя бы то, что одних только подопытных мышей в этих лабораториях живет по несколько тысяч штук. Мы встретились с профессором и поговорили с ним о современных представлениях о раке, проблемах стволовых клеток и о том, сколько сейчас стоит хорошая трансгенная мышь.

— Вы в своей лаборатории активно изучаете феномен кроветворения и его нарушения. Почему это так важно?

— У этого биологического явления есть важные клинические аспекты. Когда кроветворение начинает работать не так, возникают всевозможные проблемы: анемия, миелодиспластические синдромы, рак крови. Кроме того, мы изучаем нарушения кроветворения, связанные со старением. Судя по всему, очень многие проблемы, связанные со старением, берут начало именно в кроветворении.

— Такое пристальное внимание к системе кроветворения — это дело последних лет или процесс последовательный?

— Нет, конечно же, этим занялись очень давно. Уникальность и разнообразие состава крови описали еще в конце XIX века. Закономерно возник вопрос — откуда в ней все это берется? Довольно долго господствовала теория, что все клетки крови образуются раздельно, каждая из каких-то своих уникальных истоков. Но появились в начале XX века и другие люди, которые предположили, что все это разнообразие исходит как раз из одной клетки. Одним из таких людей был Александр Максимов, который не просто выдвинул теорию единого происхождения всех клеток крови, а еще и обозвал исходную клетку «стволовой». Потом долгие годы шли эксперименты, которые активно стимулировало изобретение атомной бомбы в 1950-е годы, и, как следствие, борьба с облучением. В общем, теория подтвердилась: действительно есть стволовые клетки, на их деятельности основано кроветворение, и при помощи пересадки костного мозга можно его восстановить. В конце XX века научились выделять эти стволовые клетки. Не задним числом догадываться, что они есть, а прямо выделять в пробирке. Сейчас можно экспериментально вообще пересадить одну-единственную клетку.

— Одну-единственную?

— Да. Всего одну. Физически пересадить.

— Для этого нужен какой-то специальный инструментарий?

— Как ни смешно, ничего специального. Микроскоп, пипетка и большая усидчивость. Впрочем, еще одна мелочь: нужен проточный цитофлюориметр.

— Сейчас почти каждый день можно найти новости, что вот, мол, из стволовых клеток вырастили то, вырастили се, и вообще – они омолаживают и лечат почти все.

— Обычно в этих новостях трудно отделить шелуху от зерен. Стволовыми клетками сейчас люди называют более-менее что попало. Правда в том, что практическое медицинское применение сегодня имеет только один-единственный тип стволовых клеток – стволовые клетки крови.

— Это уже какой-то предел знаний о стволовой клетке? Или есть еще загадки, с ней связанные?

— Конечно, предела никакого нет. Существуют и практические, и базовые фундаментальные вопросы. Например, такой простой вопрос: а что эта стволовая клетка делает без пересадки? То есть как она вершит весь процесс кроветворения в норме?

— Сидит себе и производит?

— Производит, да, но это мы только предполагаем. В действительности мы можем это увидеть только при пересадке: выделить клетку, пересадить и тогда она что-то там произведет. Но сколько в этом искусственного! Ее же надо вытащить из ее среды обитания, подсадить кому-то, она должна произвести совершенно ненормальный переход из крови обратно в костный мозг, чего она вообще-то никогда не делает. И потом в этом костном мозгу она должна прижиться. Это все очень неестественное явление. А что происходит в природе? Как ни странно, люди задались этим вопросом совсем недавно. И сразу начались прения. Скажем, в 2014 году вышла большая статья, авторы которой, грубо говоря, заявили, что стволовые клетки в норме вообще не нужны.

— То есть нужны только для пересадки?

— Ну, более-менее, что это такие «запасные колеса».

— Это американская статья была?

— Да.

— Ваша?

— О, нет. Мы как раз доказали: никаких сюрпризов тут нет, и кроветворение происходит именно из стволовых клеток. Или вот, например, только что мы опубликовали статью, где поставили следующий вопрос. Допустим, стволовые клетки порождают лейкоциты, тромбоциты и эритроциты. Но как этот процесс растянут во времени? Производит ли стволовая клетка все элементы крови одновременно или тут есть какая-то последовательность? Конечно, можно это выяснить в процессе трансплантации, но, как я уже говорил, трансплантация ставит стволовую клетку в искусственные условия. А как в природе?

— И что выяснилось?

— Выяснилось, что все происходит неодновременно. Стволовые клетки очень быстро производят тромбоциты — буквально за неделю. Потом, с некоторым запозданием, гранулоциты (короткоживущие лейкоциты) и эритроциты — в 2–3 недели. И только гораздо позже — лимфоциты (долгоживущие лейкоциты), за несколько недель. Если подумать (как обычно, задним числом), то это вполне логично. Потому что тромбоциты, во-первых, мало живут — в среднем 5 дней. И их легко потерять. Маленькое кровотечение — и они бросаются собой закрывать брешь. То есть потерять их легко, а прожить без них никак нельзя. Без эритроцитов протянуть еще можно — люди с анемией живут долго. А лейкоциты довольно трудно потерять, потому что большая часть их сидит в селезенке и лимфоузлах.

— Поразительно.

— Да! Или вот следующий вопрос, по которому ломаются копья бесконечно. Где именно в костном мозге живут стволовые клетки? Все согласны, что костный мозг создает для них уникальную среду обитания, в которой они могут самовоспроизводиться и производить потомство. Очевидно, что они не могут этого делать в других местах. Так что там в этом костном мозге уникального? Где конкретно находятся их ниши? Одни говорят – их ниши вдоль костей, другие – их ниши вдоль сосудов. А вдоль каких?

— Может, их пометить и понаблюдать?

— Можно, но технически это настолько тяжело, что сразу возникает куча дополнительных проблем. А главный вопрос, который всех доводит до исступления: а как вообще увидеть стволовые клетки в их естественной среде обитания? Когда она существует в живом организме, а не вынута из него. Над этим мы тоже работаем.

Чтобы покончить с темой исследования стволовых клеток, я еще хочу добавить, что кроме базовых фундаментальных проблем, есть еще целый букет проблем практических. Скажем, ключевая задача при пересадке костного мозга — чтобы стволовые клетки прижились. Все неудачные пересадки обусловлены тем, что клетки не приживаются. Как это улучшить? Первое, что было бы хорошо — пересаживать их как можно больше. Есть работы, которые показывают: если пересадить очень много стволовых клеток, они приживутся даже без предварительного облучения реципиента.

— «Очень много» — это сколько?

— Все экспериментальные работы проводятся на мышах. Мышь маленькая — 20 грамм. В ней всего несколько тысяч стволовых клеток. Если взять одну мышь, вынуть из нее все стволовые клетки (а еще лучше — несколько мышей и все их стволовые клетки) и вколоть в другую мышь, то даже если ее не облучать, клетки приживутся. Но это огромное количество. Какой тут выход? Значит, надо либо брать гораздо больше костного мозга у донора, либо изловчиться, чтобы все стволовые клетки по сигналу активно выскакивали в периферическую кровь. С этим тоже есть проблема, потому что прежде чем заставлять клетки выскакивать из костного мозга донора, хорошо бы понять — а что их там держит?

— Хороший вопрос.

— То есть надо научиться их мобилизовать. Тем более, далеко не все клетки показывают при пересадке костного мозга полный потенциал. Ты их пересаживаешь, из каких-то вырастают и лимфоциты, и гранулоциты, но большинство дают только несколько ростков. Значит, надо понять: что заставляет их работать хорошо, а что наоборот? Я к тому, что все практические вопросы связаны с фундаментальными вопросами.

— Вы сказали, что бомба в свое время повлияла на ход и развитие научной мысли. Что-то подобное можно сказать о раке? Сейчас в социальном плане он стал важным фактором. Он фигурирует в разговорах, о нем говорят чиновники. Как он воздействует на науку?

— Есть прекрасная книжка «Царь всех болезней», ее написал американский онколог Сиддхартха Мукерджи. Там очень подробно все расписано насчет феномена рака. Например, что этот диагноз просто психологически отличается от всех других. До самого последнего времени это был смертный приговор. Теперь это не так, но все равно для человека это означает если не верную смерть, то очень долгий и тяжелый путь. Это в любом случае воспринимается как неизбежность, кара. Ты можешь довольно эффективно бороться с сердечно-сосудистыми заболеваниями – спортом, диетой, лекарствами и так далее. Но рак ты не можешь предвидеть. Он живет своей жизнью, может ударить когда угодно и кого угодно, в любой момент. Даже сегодня, если брать в целом общее количество заболеваний и статистику выживаемости, результат невеселый. Тем не менее в лечении рака был достигнут невероятный прогресс — в том смысле, что его хоть чем-то, хоть как-то научились доставать.

— Например, чем?

— Первым прорывом, конечно, была химиотерапия. В этой книге есть потрясающая история ее развития: какими методами она создавалась. Сейчас ничего подобного и представить себе нельзя: сидел врач и давал детям, больным лейкозом, буквально все, что попадалось под руку! Химиотерапия — замечательное изобретение, но проблема в том, что рак — это микроэволюционный процесс. Каждый случай рака — это случай успешной эволюции клетки-мутанта. Поэтому, если химиотерапия не убила все раковые клетки сразу, оставшиеся быстро приспосабливаются.

– Но и сама химиотерапия тоже ведь эволюционирует?

– Конечно. Исследования идут постоянно, новые препараты проходят испытания и так далее.

– А где сейчас, кстати говоря, находятся точки роста в этой области знаний? Где передовой край исследований? Кто круче всех?

– Америка. Это как раз к вопросу о передовых достижениях. За последние годы главным прорывом в лечении рака стала иммунотерапия. В отличие от химиотерапии, она действует совсем иначе. Идея в том, что иммунная система человека может все-таки справиться с раком сама. Судя по всему, она и так это делает: большинство потенциальных раков в нашем теле заканчивается тем, что иммунная система их распознает и втихаря уничтожает. Но успешная раковая опухоль в конечном итоге адаптируется и объезжает иммунную систему на кривой козе. Та просто не может с ней справиться, потому что опухоль вырабатывает разные контрмеры, чтобы ее подавить. В норме иммунный ответ можно сравнить с автомобилем — у него есть фаза «газ» и фаза «тормоз», что логично, потому что в противном случае иммунный ответ на любую безобидную инфекцию уничтожал бы нас самих. Так вот идея иммунной терапии в том, чтобы фазу «тормоза» просто выключить. Да, это безусловно опасно, но в случае, когда человеку уже нечего терять, можно и рискнуть.

– И это американское изобретение?

– Да. Человек, который в основном стоял за этим, получил в этом году Нобелевскую премию — американский ученый Джеймс Эллисон. В общем, когда иммунная система разблокирована, иммунные клетки, Т-киллеры начинают вовсю атаковать раковую опухоль, терять им нечего. Если иммунная терапия подействовала, рак уже не вернется, потому что они зачистят абсолютно все. В отличие от химиотерапии, иммунная работает до конца. Проблема пока в том, что работает она в малом числе случаев. Почему? Это огромный вопрос, который сейчас все сломя голову изучают. К сожалению, больше половины пациентов на иммунную терапию пока не отвечают. Но зато те, кто ответили, выздоравливают буквально на глазах. Терминальная меланома четвертой стадии начинает таять, тает и больше не приходит.

— А вот фотодинамическая терапия — это новое? Когда на опухоль помещают светочувствительные частицы и активируют их лучом света, чтобы не облучать человека целиком, а воздействовать локально прямо на опухоль?

— Тут я недостаточно в теме, не буду врать. Но основная проблема рака — это метастазы. Конечно, местное лечение — это важно, но вылечить надо и то, чего ты не видишь. То, что находится, например, в печени или в костях. То, что спрятано.

– Появилась еще CAR-T терапия. Это тоже инновация?

– Идея примерно та же, что и с иммунной терапией: использовать силу собственных Т-киллеров, Т-лимфоцитов пациента. Это долгоживущие, активные клетки крови, которые найдут и убьют любого чужеродного агента. Но у многих опухолей нет мишеней, чтобы Т-киллер их распознал. Идея в том, что на поверхности опухоли можно найти какой-нибудь белок и буквально настроить на него Т-киллер. Для этого в него надо внедрить искусственный рецептор, чтобы он вместо того, чтобы распознавать что-то свое, типа инфекции, сразу наводился на цель — на опухоль.

— А как это физически сделать-то? Вывести культуру в пробирке?

— Да. У человека берется кровь. В пробирке выращивается Т-лимфоцит. Потом в него внедряют этот рецептор – с помощью носителей-векторов, это такие, грубо говоря, модифицированные вирусы, которыми можно клетку заразить. Это все в пробирке происходит. Потом этот Т-киллер наращивается в большом количестве и всаживается обратно в кровь.

— И прямо поразительные результаты?

— Бывают поразительные результаты. Но, во-первых, сама процедура технически очень сложная, во-вторых, могут возникать неожиданные побочные эффекты. Например, несколько пациентов на CAR-T терапии внезапно умерли от отека мозга. Из-за этого закрыли большое клиническое исследование. Насколько хорошо будет работать СAR-T — пока сказать трудно. При этом действительно были случаи, когда она прекрасно лечила B-клеточные лейкозы, выходили вполне себе триумфальные исследования. Но когда начинаешь внимательно читать эти исследования, выясняется, что все равно пациенты, в конце концов, умерли. Осложнения, то-се — все равно исход один.

— CAR-T — тоже американское изобретение?

— Да.

— Опять все прорывные технологии приходят с Запада. Может, дело в мышах? В Америке какие-то специальные мыши, с которыми работают ученые?

— Специальные, но в биологическом смысле слова. Как правило, большая часть лабораторных мышей — трансгенные, у них какие-то гены по необходимости изменены, убраны или вставлены. Существуют целые библиотеки, базы по продаже мутантных мышей — для медицинских целей, разумеется. Все официально.

— Сколько же по нынешним временам стоит такая мышь? И сколько их надо для полноценной работы?

— В среднестатистической американской лаборатории обычно где-то 500–700 клеток. В каждой примерно пяток мышей. Значит, всего где-то несколько тысяч.

— Их запасы надо регулярно пополнять? Ведь, наверное, в год уходит половина?

— Половина это уж слишком, но где-то под тысячу штук используются. Облегчает ситуацию то, что их не надо все время покупать, они выводятся сами.

— То есть это мышиная ферма?

— Именно так. И надо сказать, что такая ферма обходится лабораториям в несколько сотен тысяч долларов ежегодно. Эти деньги идут на корм, на уход, на медицинское обслуживание…

— Мышей?

— Конечно. Существует ветнадзор, ветеринары, которые специально учатся, чтобы лечить мышей. Они совершают регулярные обходы, и если какая мышь плохо себя чувствует, заведующего лабораторией моментально ставят в известность. Но это еще что. В Европе, например, благосостояние лабораторных мышей на гораздо более высоком уровне, чем в США. У них там не только питание и ветконтроль, там еще защита прав животных не дремлет. На европейских мышей даже косо поглядеть нельзя… В целом, конечно, мыши — гигантское подспорье для научной мысли, особенно, в нашей области. Они вполне заслуживают и ухода, и почета, и защиты прав.

В оформлении публикации использованы работы советского художника и архитектора Якова Чернихова (1889 — 1951 гг.).