Елена Бабичева
Успешный бунтарь: как Джеймс Эллисон открыл новую противораковую терапию
Джеймс Эллисон — американский иммунолог, открывший белок, который тормозит развитие опухоли. Это принесло ему Нобелевскую премию, а медицине — новый принцип терапии рака. Кровь5 рассказывает историю выдающегося ученого.
С проблемой лечения рака Джеймс Эллисон столкнулся еще в детстве. В одиннадцать лет он потерял мать, которая умерла из-за лимфомы. Когда ему было пятнадцать, от онкозаболеваний умерли оба брата его матери — от рака легкого и от меланомы. Эллисон был уже известным ученым, когда в 2005 году рак простаты унес жизнь его старшего брата.
Через неделю после похорон ученый обнаружил эту болезнь и у себя, а спустя десять лет у него диагностировали меланому. В обоих случаях опухоли Эллисона были обнаружены достаточно рано для успешного лечения. Но вся его семейная история была веским поводом уйти в науку, чтобы найти средство против заболевания, унесшего жизни его родных.
Впрочем, на стремление заняться наукой оказал влияние и его характер — бунтарский, независимый и любознательный. В школьные годы Эллисон проводил много времени за различными исследованиями, препарировал лягушек, смешивал вещества для изготовления смеси, которую можно было взорвать в местных лесах. В старших классах он бойкотировал уроки биологии из-за того, что учитель по религиозным соображениям отказывался преподавать историю эволюции.
Первоначально Эллисон собирался стать врачом, как и его отец. В шестнадцать лет окончив среднюю школу, он поступил в Техасский университет в Остине на медицинский факультет, но очень быстро сменил направление.
«Я понял, что путь домедицинской подготовки означает запоминание большого количества информации, а, как врач, вы не можете ошибаться — вы должны знать, что делать. Как ученый, вы должны делать ошибки и выдвигать гипотезы, а затем проверять их. Для меня это было чертовски веселее, чем следовать алгоритмам, поэтому я отказался от подготовки к медицине. К тому же мои оценки по органической химии были так себе», — позже говорил Элиссон, вспоминая, как подрабатывал в биохимической лаборатории мойкой лабораторной посуды.
Учась в университете, Эллисон заинтересовался работой иммунной системы. Его интерес к этой области усилился после эксперимента, который он провел на мышах. Тогда он заметил, что у мышей, которые вылечились от лейкоза с помощью фермента аспарагиназы, при повторной инъекции раковых клеток не развивалась опухоль. Результаты эксперимента вызвали закономерный вопрос: может ли иммунная система воздействовать на раковые клетки?
Ведь в этом случае она могла бы обеспечить гораздо более эффективную и менее токсичную форму терапии, чем лучевая и химиотерапия, разрушительные последствия которых он наблюдал как на своей матери, так и на ее братьях.
В общем, были все основания всецело сосредоточиться на Т-клетках, которые позволяют защитить организм от патогенов.
Шаг за шагом
Еще в 1960-х годах ученым стало ясно, что работа Т-лимфоцитов необходима для нормального иммунитета. Однако не было ясно, как эти клетки распознают антиген и реагируют на него. Ученые предполагали, что важную роль в этом процессе играет некий клеточный рецептор, но что это за специфический белок, не было понятно.
Обнаружить Т-клеточный рецептор удалось именно Эллисону и его команде в 1982 году. Они провели биохимический анализ его структуры и выяснили, что для каждого клона клетки существуют специфичные моноклональные антитела, которые распознают вариабельные области Т-клеточного рецептора. Вскоре стало ясно и другое: его взаимодействия с антигеном недостаточно для полной активации Т-клеток — необходим так называемый костимулирующий сигнал.
И спустя десять лет была обнаружена молекула CD28, второй сигнальный белок, и так же исследовательской группой во главе с Джеймсом Эллисоном. Еще через пару лет был открыт другой важный белок — CTLA-4. Точнее обнаружен он был намного раньше, но ученые долгое время не могли определить его функции. Сделал это лишь Джеймс Эллисон, а параллельно ему Джеффри Блюстоун, эндокринолог из Калифорнийского университета в Сан-Франциско.
Полученные данные позволили Эллисону предположить, что при блокировании CTLA-4 происходит высвобождение Т-лимфоцитов, которые смогут атаковать и уничтожить раковые клетки.
И в декабре 1994 года он начал эксперимент, который должен был подтвердить или опровергнуть эту гипотезу.
В рамках эксперимента всем мышам вводили раковые клетки. Затем одна группа получила моноклональное антитело, которое должно было блокировать молекулу CTLA-4, а вторая — контрольное вещество, то есть пустышку. Мышки из первой группы почти все выжили, из второй, не получившей лечения, погибли. Эллисон, не ожидавший такого стремительного результата, начал эксперимент заново. Снова были сделаны инъекции, промаркированы исследуемые клетки… Теперь оставалось лишь ждать.
Впоследствии Эллисон вспоминал о том эксперименте: «Пару недель я был в депрессии. Опухоли у всех мышей росли, при этом я не знал, где какие мыши. Затем какие-то из онкоклеток продолжили прогрессировать, а другие остановились в росте, начали некротизироваться и, наконец, просто исчезли».
Функцию Т-клеток можно сравнить с работой автомобиля. Когда антиген связывается с Т-клеточным рецептором, происходит своего рода включение зажигания. Стимуляция через белок CD28 работает как педаль газа, в то время как CTLA-4 служит тормозом, подавляя антигенные реакции Т-клеток. То есть это такая контрольная точка, которая защищает иммунную систему от ошибки и не позволяет атаковать собственную здоровую ткань. Эту технологию исследователи так и назвали — терапией иммунных контрольных точек.
Эксперимент показал, что блокирование CTLA-4 имеет длительный эффект и защищает мышей от развития других раковых клеток.
Исследование подтвердило гипотезу, что для уничтожения раковых клеток можно лечить не опухоль, а иммунную систему. Вдохновленная этим успехом, исследовательская группа Эллисона проверила действие антител CTLA-4 при различных видах рака. И почти во всех случаях им удавалось победить опухоль, используя этот белок в качестве монотерапии или в сочетании с другим терапевтическим методом, например с облучением.
В 2018 году за открытие противораковой терапии методом подавления негативной иммунной регуляции Джеймсу Эллисону была присуждена Нобелевская премия. Вместе с ним лауреатом стал японский иммунолог Тасуку Хондзе, который открыл другой компонент этой регуляторной системы, действующий по несколько иному механизму.
Путь к исцелению
По мнению Эллисона, существуют три основных цели, на которые ориентируют иммунную систему при лечении рака. Во-первых, это специфичность: поскольку рак вызывается мутацией, раковые клетки вырабатывают антигены, которые могут запускать специфический для рака иммунный ответ, щадящий здоровые ткани. Во-вторых, иммунная память. Если рак рецидивирует, иммунная система сможет распознать его и нацелить на уничтожение до того, как у него появится шанс закрепиться. И, наконец, адаптивность. То есть даже если опухоль изменится, иммунную систему можно настроить таким образом, чтобы она атаковала последнюю «версию» рака.
Именно на эти тезисы Эллисон опирался в своей концепции. Успешные доклинические испытания вызывали у него желание воплотить ее в противораковую терапию и разработать лекарство от рака. Исследователь запатентовал эту технику в Калифорнийском университете в Беркли и начал искать сотрудников-единомышленников, но это оказалось не так просто. Большинство ученых даже не рассматривали такой метод воздействия на опухоли.
Ситуация изменилась после встречи Эллисона с Аланом Корманом, иммунологом из небольшой биотехнологической компании NeXstar Pharmaceuticals. Благодаря сотрудничеству с ней Эллисон смог получить лицензию на свой метод. А затем и возможность провести клинические испытания на генетически модифицированных мышах для производства полностью человеческих моноклональных антител.
К началу ХХI века такое моноклональное антитело было разработано и готово к клиническим исследованиям на людях. Первые тестирования этого средства были проведены на пациентах с раком простаты и метастатической меланомой. И именно у пациентов с меланомой развивался устойчивый иммунный ответ, что побудило ученых продолжить исследования в этом направлении.
Так был разработан препарат для лечения запущенной меланомы, но прежде чем он получил одобрение у FDA (Управления по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США), ученым пришлось разрешить проблему, с которой Эллисон сталкивался еще в своих ранних экспериментах с мышами.
А именно: при приеме этого препарата у пациентов поначалу наблюдалось увеличение опухоли и появление новых очагов поражения. Выглядело это, словно противораковое средство не смогло остановить прогрессирование рака. На самом деле оно работало, но его действие проявлялось после такого вот ухудшения состояния.
В результате критерии оценки эффективности препарата были изменены. Теперь они учитывали не уменьшение размера опухоли, что до этого времени было обычным делом, а иммунный ответ на лечение.
Создание и одобрение препарата для лечения прогрессирующей меланомы стало и прорывом в терапии этого заболевания, и личным достижением для самого ученого. Ведь в течение многих лет его подход подвергался сомнению. А кроме того, положило начало созданию нового поколения противораковых препаратов — ингибиторов иммунных контрольных точек.
Но вопрос «Почему иммунная система в одних случаях атакует рак, а в других — нет?» остается открытым. Джеймс Эллисон продолжает исследования в этом направлении и надеется, что однажды найдет на него ответ.
